慢性髓系白血病与格列卫的发展

• 为什么格列卫的发展历程如此重要?
• 开发格列卫的早期发现是什么?
• 什么是慢性髓细胞白血病?它是如何治疗的?
• 在格列卫的开发过程中还取得了哪些进展?
• 针对慢性髓系白血病还有其他的治疗方法吗?
• 格列卫的开发是如何完成的?
• 格列卫的潜在用途是什么?

为什么是故事的发展格列卫重要吗?

虽然我还没有机会直接使用格列卫，但我对这种药物的开发感到非常兴奋，并期待它能用于治疗我的慢性骨髓白血病病人。这篇文章将关注格列卫发展的非凡故事以及它是如何与我们对这种罕见的白血病（癌症白细胞)。

这种药物的开发在智力上特别令人满意，几十年的基础科学研究为患者护理带来了直接好处。此外，这种药物的故事说明了人类基因组计划的前景，并反映了过去40年来对人类生物学基础科学的巨大投资。人类基因组计划是一项重大的国际努力，旨在识别人类染色体中的所有遗传信息。

开发格列卫的早期发现是什么?

格列卫是一种新型、特异性BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂。它的通用名称是伊马替尼甲磺酸。格列卫的发展始于20世纪60年代初，当时在患有糖尿病的患者中发现了所谓的费城染色体(以发现该染色体的城市命名)慢性髓系白血病．这种疾病对我们对生物学的一般理解的影响远远超过相对较少的患者对我们的医学实践的影响。(当然，这种疾病对患者及其家庭有巨大的影响。)此外，慢性髓系白血病的治疗在过去几十年经历了几次革命。结果是，非常值得注意的是，这种疾病管理上的每一个变化都对其他疾病有重要的适用性。你很快就会明白我的意思对生物学的理解而且对其他疾病的适用性．

费城染色体最初被认为是22号染色体的缩短。染色体是每个细胞核中的线状结构。23对染色体携带一个人的所有基因。反过来，这些基因携带编码，产生决定个体所有特征的蛋白质。)无论如何，90%的慢性髓系白血病患者都发现了这种染色体缩短。更重要的是，这种异常只在恶性(癌症)细胞，而患者的非恶性细胞没有异常。因此，这是第一个一致注意到的与a相关的染色体异常恶性肿瘤．事实上，这些观察结果直接导致了主流理论，即大多数恶性肿瘤是获得性基因突变(基因的改变)的结果。

继续讲22号染色体的部分:随后，我们注意到22号染色体的缺失部分实际上已经连接到9号染色体上，而9号染色体的一部分已经转移到22号染色体上。此外，还发现22号染色体上的断裂一致发生(即聚集)在染色体的同一狭窄区域。因此，这个区域被称为断点集群区域，或简称BCR。在对缩短的22号染色体进行生物学观察期间，慢性髓系白血病的治疗没有发生太大变化。基本上，当时的治疗围绕着控制高白细胞计数通过使用一种叫做白消安（马勒兰）.

什么是慢性髓细胞白血病?它是如何治疗的?

慢性髓系白血病的特征是相对良性的慢性(持续时间长)阶段。然而，这种疾病具有持续的风险，并有转变为迅速致命的急性(短期)阶段的趋势。由于急性期的结果，慢性髓系白血病的平均生存时间约为4年，这意味着一半的患者在4年之前死亡，而一半的患者在4年之前仍然活着。第一个影响这种疾病的自然史(病程)的治疗是在20世纪60年代末和70年代初发展起来的。这种治疗方法是骨髓移植;最初来自同卵双胞胎，随后来自家庭内部匹配的捐赠者，最终扩大到包括来自不相关志愿者的匹配捐赠者。骨髓是人体内产生血细胞(包括白细胞)的主要部位。这个词匹配供体是指相容性组织分型，这是为了尽量减少受体身体排斥移植器官(排斥)和移植器官排斥受体身体(移植物抗宿主病)的可能性所必需的。

骨髓移植显然有疗效。事实上，即使是现在，它也是唯一被证实的治疗慢性髓系白血病的方法。然而，只有30%到40%的慢性髓系白血病患者有合适的供体。除此之外，手术的死亡率(死亡率)在20%至30%之间，取决于接受者的年龄。最后，这个过程非常昂贵。然而，自20世纪70年代以来，骨髓移植一直是治疗慢性髓系白血病的首选方法。回想起来，有趣的是，在这种疗法被开发出来的时候，我们认为这种疾病的治愈不是移植本身的结果。相反，我们相信治愈方法来自于高剂量的化疗而且辐射这是为了抑制免疫(保护)系统，从而使病人的身体准备接受移植。正如我将在后面讨论的那样，这种信念后来被证明是错误的。

幻灯片

癌症:男性常见癌症的症状看幻灯片

在格列卫的开发过程中还取得了哪些进展?

随着分子生物学(一个专注于基因的领域)技术的发展和细胞癌基因的识别，对慢性髓系白血病生物学的理解又取得了新的进展。致癌基因是癌症导致基因。(最初描述于病毒在美国，致癌基因实际上来自哺乳动物细胞，然后在通过各种脊椎动物宿主时被病毒携带。)下面描述的一种致癌基因称为Abelson致癌基因。这个致癌基因，位于9号染色体上，在9号染色体的那部分，正如我之前提到的，在慢性髓系白血病中，它会转移到22号染色体上。因此，这种易位在该病中形成了一种异常基因，即BCR-ABL。(ABL是Abelson的缩写，记住BCR是断点集群区域的缩写。)

那么酪氨酸激酶呢?阿贝尔森癌基因编码了一种蛋白质它的功能是酪氨酸激酶。这意味着基因本身的工作原理是将磷酸基团(一个称为磷酸化的过程)附着在其他蛋白质上的酪氨酸分子上。(酪氨酸是蛋白质的主要氨基酸之一。)通常，酪氨酸磷酸化和去磷酸化的过程是细胞机制的一部分，用于打开和关闭蛋白质。通过这种方式，酪氨酸激酶作为细胞内部通信网络的一部分发挥作用。

因此，在慢性髓系白血病中，BCR-ABL蛋白产物导致酪氨酸激酶失控的形成。换句话说，酪氨酸激酶一直处于打开状态，有点像恒温器处于打开状态，驱动细胞不断繁殖(增殖)。现在你知道为什么我们的目标是找到一个特定的抑制剂这就关闭了BCR-ABL酪氨酸激酶．实际上，大量的工作都是为了准确定位这种蛋白质的哪些部分执行哪些功能。最终，蛋白质的每一部分都被赋予了一个功能，事实上，蛋白质上参与磷酸化反应的活性位点被确定了。

针对慢性髓系白血病还有其他的治疗方法吗?

与此同时，慢性髓系白血病的治疗也取得了其他进展。首先，阿尔法干扰素(Roferon-A，内含子A)被开发出来，并显示在这种疾病中有显著的活性。通过这种治疗，大量患者的反应非常好，有些人甚至活得比根据其疾病的自然病史所预期的要长得多。因此，干扰素成为那些因为年龄太大或缺少合适的供体而无法移植的患者的标准治疗方法。

另一个进步是，人们发现，慢性髓系白血病骨髓移植后的治愈，在很大程度上不是由于移植时给患者的高剂量化疗。相反，治愈实际上是通过移植免疫系统本身的成分来实现的。换句话说，当我们做骨髓移植实际上，我们是在把一个人的健康免疫系统移植到另一个人身上。很明显，我们治愈了这些病人因为移植的免疫系统攻击了慢性髓细胞白血病。因此，目前对骨髓移植后慢性髓系白血病复发(症状和体征恢复)的标准治疗方法是增强移植后的免疫系统。这种促进是通过注入白细胞来完成的，这被称为供体白细胞输注。

最近，骨髓移植的药物治疗方案已经开发出来，使免疫系统移植在没有主要器官毒性的情况下进行。使用这些相对无毒的方案同样表明，慢性髓系白血病可以通过移植本身治愈。这种对移植的有益免疫效果的认识现已推广到其他各种恶性疾病的治疗，例如肾细胞疾病癌．这是另一个慢性髓系白血病如何影响我们对其他恶性疾病的思考的例子。

格列卫的开发是如何完成的?

与此同时，对BCR-ABL的工作方式的了解，正如我之前指出的，导致了对这种分子的特定抑制剂的研究。在筛选了数千种化合物后，这种最终被称为格列卫的药物被确定为对BCR-ABL有显著的抑制作用，而对其他相关正常分子只有轻微的抑制作用。这种活动首先在试管和动物模型中显示出来，然后几乎奇迹般地在人体研究中得到了完全证实。

格列卫的潜在用途是什么?

由于格列卫在慢性髓系白血病中的显著临床活性，该药物迅速获得了FDA的批准，现在在美国各地都可以买到。就像对格列卫的研究一样的病人然而，仅仅两三年的时间，我们还不能确定它是否提高了生存率或治愈了任何患者。这些潜在的好处还有待观察。因此，我认为骨髓移植目前仍然是适当选择的慢性髓系白血病患者的治疗选择，格列卫是可接受的备选方案。

对我来说，这种药物的开发故事使我成为一名对现代基础科学感兴趣的临床医生。除此之外，我们今天越来越重视翻译研究。也就是说，科学发现正在更加频繁地发生着翻译)更快地从实验室转移到病人的治疗。随着我们对恶性肿瘤基础生物学的理解不断提高，我们将会看到越来越多的靶向治疗药物以类似格列卫的方式开发出来，这些药物具有显著的活性和最小的毒性。慢性髓系白血病再一次引领了我们对生物学和治疗的理解癌症．

问题

什么是白血病?看到答案

作为一个有趣的注脚，格列卫目前正在接受评估实验治疗罕见的，否则难以治疗的肿瘤称为胃肠道间质瘤。然而，考虑到格列卫作为BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂的特异性，使用格列卫治疗这一肿瘤似乎有点夸张。你看，一种不同的突变基因持续启动一种不同的蛋白激酶，与慢性髓系白血病中的蛋白激酶不同，导致胃肠道间质瘤。所以，我们还有很多东西要学。

医学作者:Michael Lill, m.d
医学编辑:Leslie J. Schoenfield，医学博士，博士。