血友病A和B(出血性疾病)

血友病不是一种疾病，而是一种遗传性疾病出血失调导致不正常或过度出血和血液凝结不良。这个术语最常用于指两种特定的疾病，即A型血友病和血友病B，这将是本文的主要主题。血友病A和血友病B的区别在于在每种疾病中突变(改变为有缺陷)的特定基因和编码有缺陷的凝血因子(蛋白质)的基因。

血友病A和B是x连锁隐性遗传模式，因此在男性中更为常见。这种遗传模式意味着X染色体上的某个特定基因只有在没有正常基因存在的情况下才会表达自己。例如，一个男孩只有一条X染色体，那么一个患有血友病的男孩在他唯一的X染色体上有缺陷基因(因此被称为血友病的半合子)。血友病是最常见的x联系遗传性疾病．

虽然这种情况非常罕见，但女孩也可能患有血友病，但她必须在两个X染色体上都有缺陷基因，或者有一个血友病基因加上一个丢失的或有缺陷的第二条X染色体，而这条X染色体应该携带正常基因。如果一个女孩的一条X染色体上有一个有缺陷的基因副本，另一条X染色体正常，她就没有血友病，但被称为血友病杂合子(携带者)。她的男性孩子有50%的几率遗传一个突变的X基因，因此有50%的几率从携带者母亲那里遗传血友病。

A型血友病发病率约为每5000名活产男婴中的1人。血友病A和B发生在所有种族群体中。A型血友病的发病率约为B型血友病的四倍。B型血友病的发病率约为每20- 30000名活产男婴中的1人。

血友病之所以被称为皇家疾病，是因为1837年至1901年的英国女王维多利亚是血友病的携带者。她的女儿们将变异的基因遗传给了德国、西班牙和俄罗斯的王室成员。维多利亚女王的孙女亚历山德拉是一名携带者，她在20世纪初嫁给沙皇尼古拉二世后成为俄罗斯沙皇。他们的儿子阿列克谢沙皇患有血友病。

如上所述，血友病是由基因突变引起的。这种突变涉及到编码在血液凝结过程中必不可少的蛋白质的基因。出血症状的出现是因为凝血功能受损。

血液凝结的过程涉及一系列复杂的机制，涉及13种不同的蛋白质，经典的术语是因子I到因子XIII，并用罗马数字书写。如果血管内膜受损，血小板就会被招募到受伤的区域形成一个初始堵塞。这些被激活的血小板释放出启动凝血级联的化学物质，激活被称为凝血因子的13种蛋白质系列。最终，纤维蛋白形成，这种蛋白质与自身交联形成网状结构，构成最终的纤维蛋白血凝块．与血友病A有关的蛋白质是因子VIII(因子8)，与血友病B有关的蛋白质是因子IX(因子9)。

血液凝结过程的图片

A型血友病是由因子VIII基因突变引起的，所以缺乏这种凝血因子。血友病B(也被称为圣诞病)是由相应基因突变导致的IX因子缺乏造成的。

这种情况比血友病A和B罕见得多，通常导致轻微的症状。它也不是通过x连锁的方式遗传的，并影响两性。

A型血友病比B型血友病更常见。大约80%的血友病患者患有A型血友病。B型血友病患者的一个亚组有所谓的Leyden表型，其特征是儿童时期的严重血友病在青春期．

血友病的严重程度不同，取决于特定类型的突变(遗传缺陷)。症状的程度取决于受影响的凝血因子的水平。严重疾病定义为因子活性<1%，1%至5%为中度疾病，大于5%为轻度疾病。出血的程度取决于血友病的严重程度(因子活动量)，血友病A和血友病B的情况类似。

对于严重的血友病(A或B)，出血在很小的时候就开始了，可能是自发的。轻度血友病患者可能只会在受伤或受伤时过度出血创伤．女性血友病携带者具有不同程度的因子活性;有些可能接近正常水平，没有表现出任何出血倾向，而有些可能低于预测的50%减少，可能比非携带者更经常出血。

在严重的血友病中，出血发作通常在生命的头2年开始。重后出血包皮环切术在男性身上有时是这种情况的第一个迹象。中度或轻度疾病患者的症状可能较晚出现。血友病的出血可发生在身体的任何部位。常见的出血部位是关节、肌肉和胃肠道。具体的出血部位和类型将在下面讨论。

• 关节积血(出血到关节)是血友病的特征。膝盖和脚踝最容易受影响。出血导致关节间隙膨胀，很明显疼痛久而久之就会毁容。随着时间的推移，关节会发生破坏，可能需要进行关节置换手术。
• 肌肉出血可能发生血肿形成(筋膜室综合征)。
• 口腔出血或流鼻血可能发生。牙科手术后出血是常见的，从牙龈渗出血液可能发生在刚出生的幼儿牙齿是爆发。
• 胃肠道出血可能会导致大便有血．
• 尿路出血可能会导致尿中带血（血尿)。
• 颅内出血(脑出血或颅骨出血)会导致以下症状恶心想吐，呕吐和/或嗜睡，并可能导致死亡。
• 术后出血增多或创伤是血友病的特征。

大多数血友病患者都有血友病家族史。然而，大约三分之一的病例发生在没有已知家族史的情况下。这些没有家族史的病例大多是由于受影响基因的自发突变引起的。其他病例可能是由于受影响的基因通过一长串女性携带者传递。

如果没有已知的血友病家族史，如果一个人出现异常出血，一系列血液测试可以确定血液凝结机制的哪部分或蛋白质因子有缺陷。

应测量血小板(凝血过程中必不可少的血液颗粒)计数和出血时间试验，以及两个凝血指标凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(aPTT)。一个正常的血小板计数血友病a和血友病b的特征是PT正常和aPTT延长。然后可以进行特定的凝血因子测试，以测量凝血因子VII或凝血因子IX的水平，并确认诊断。

在专门的实验室也可进行基因检测，以确定和表征导致血友病的特定突变。

由于有这种基因突变的男性会患血友病，没有这种情况的男性不可能是这种疾病的携带者。如果一个妇女的儿子患有已知的血友病，她就被称为专性携带者，不需要检测就可以确定她是血友病携带者。

携带者身份不明的女性可以通过检测凝血因子或DNA突变特征的方法进行评估。DNA筛选方法通常是最可靠的。

产前诊断也可以对通过羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样．大多数人都是由专门研究基因相关疾病的顾问进行观察和检测的。

治疗的主要方法是更换凝血因子。凝血因子浓缩物可以从献血者的血液中提纯，也可以在实验室中使用不使用献血者血液的方法制成。这种疗法被称为替代疗法。凝血因子替代疗法是通过将凝血因子浓缩物注入静脉进行的，就像静脉注射一样输血．这种类型的治疗可以在适当的指导和培训下在家里进行。

根据病情的严重程度，可以根据需要进行凝血因子不足的替代治疗(称为需求治疗)或定期进行以防止出血发作(称为预防治疗)。

患有轻微A型血友病的人有时会使用解氨加压素进行治疗DDAVP．这种药物刺激血小板释放有助于形成血小板塞的物质。通过静脉注射或偶尔以鼻腔喷雾剂的形式缓慢给药。

疼痛可能会开一些缓解症状的药，但是疼痛中继投手以外阿斯匹林或非甾体类抗炎药物(如甲氧萘丙酸，布洛芬)必须使用，因为这些类型的药物进一步抑制血液凝结的能力。对乙酰氨基酚（泰诺和其他)通常被给予疼痛解脱。

治疗的一个主要并发症是开发所谓的凝血因子抑制剂。抑制剂(抗体)的产生是因为身体将用于治疗患者以减少或防止出血的因子浓缩物视为异物，并在患者体内激活免疫反应以摧毁异物(因子VIII或因子IX)。

VIII因子抑制剂是最常见的，大约三分之一的严重血友病A患者和每50名轻度或中度血友病A患者中就会出现1例。它们通常在严重血友病A患者的童年时期发展，在较轻的病例中发展。抑制剂既破坏替代因子VIII浓缩物，也破坏体内存在的任何因子VIII。这是治疗的一个严重并发症，因为因子浓缩物对治疗这种疾病不再有效。抑制剂破坏因子VIII浓缩物的作用在个体之间表现出不同的严重程度，甚至在同一个体中可以随时间变化。

在大约三分之二的病例中，抑制剂会自行消失，或通过免疫耐受治疗(ITT)或免疫耐受诱导(ITI)的治疗消失。在持续使用抑制剂的严重血友病A患者中，使用其他因子浓缩物，如活化凝血酶原复合物浓缩物或重组因子VIIa，试图帮助控制出血。

IX因子抑制剂的发展就不那么常见了，大约1%的血友病b患者会出现这种情况。然而，这可能会导致非常严重的疾病过敏反应当给予因子IX浓缩物时。消除抑制剂的免疫耐受治疗不如A型血友病成功。

血源性感染，比如艾滋病毒病毒和乙型肝炎和C是20世纪80年代血友病治疗的主要并发症。这些感染是通过因子浓缩物和其他用于治疗血友病的血液制品传播的。使用大量献血者池来制备因子浓缩物，以及缺乏对感染因子的专门检测，都造成了用于治疗血友病的血液制品的污染。到1985年，大约90%的严重血友病患者感染了血友病艾滋病毒病毒，大约一半的血友病患者是艾滋病毒艾滋病患者。今天，改进的筛选和生产方法，包括病毒去除技术以及重组因子的发展，基本上消除了这种治疗的悲惨并发症。

血友病是一种遗传疾病，无法预防。遗传咨询通过分子基因检测鉴定携带者产前诊断可用来帮助个人了解他们有一个血友病孩子的风险。

在开发出因子浓缩物之前，血友病患者的预期寿命明显缩短。在20世纪60年代之前，严重血友病患者的预期寿命被限制在11岁。目前，血友病男性的死亡率是健康男性的两倍。如前所述，增加艾滋病毒而且肝炎20世纪80年代与治疗相关的感染导致相应的死亡率上升。

目前，及时和充分的治疗可以大大降低危及生命的出血发作的风险和关节长期损伤的严重程度，但关节恶化仍然是血友病的慢性并发症。

多种试验和研究正在进行中，以检查使用基因疗法取代血友病缺陷基因的可能性。迄今为止，缺乏凝血因子的稳定和持续生产尚未在人类中实现，但这是一个积极的研究领域，为未来带来了巨大的希望。