Kadcyla (adastuzumab emtansine)

转移性乳腺癌

Kadcyla (ado -曲妥珠单抗emtansine)，作为一种单一药物，适用于her2阳性转移患者的治疗乳腺癌曾单独或联合使用曲妥珠单抗和紫杉烷的患者。患者应具备以下任何一种:

• 之前接受过转移性疾病的治疗，或者
• 在完成辅助治疗期间或6个月内发生疾病复发。

根据fda批准的Kadcyla伴发诊断选择患者进行治疗。

早期乳腺癌(EBC)

Kadcyla作为单药，被推荐用于her2阳性患者的早期辅助治疗乳腺癌在新辅助紫杉烷和曲妥珠单抗治疗后仍有侵袭性疾病的患者。

根据fda批准的Kadcyla伴发诊断选择患者进行治疗。

肝毒性

• 告知患者病情严重的可能性肝受伤并建议患者如果出现急性症状，立即就医肝炎如恶心想吐，呕吐，腹部疼痛(特别是RUQ腹部疼痛)，黄疸，尿色深，全身瘙痒，厌食症等. .

左心室功能不全

• 如果出现以下任何情况，建议患者立即联系医疗保健专业人员:新发作或恶化呼吸急促（气促），咳嗽，脚踝/腿部肿胀，心慌，体重增加24小时内体重超过5磅，头晕或意识丧失．

临床试验经验

因为临床试验由于在不同的条件下进行，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，也不能反映实际中观察到的不良反应率。

数据反映了在1624例患者中，包括884例her2阳性转移患者中，Kadcyla作为单一药物，以3.6 mg/kg静脉输注，每3周(21天周期)一次乳腺癌her2阳性早期乳腺患者740例癌症(凯瑟琳试验)。

转移性乳腺癌

在临床试验中，Kadcyla已被评估为884例her2阳性转移性乳腺患者的单药治疗癌症．最常见(≥25%)的不良反应为乏力，恶心想吐，肌肉骨骼疼痛出血,血小板减少症，头疼，转氨酶增加，便秘和鼻出血。

表3所述的不良反应是在her2阳性转移性乳腺患者中确定的癌症在Emilia试验中治疗[见临床研究］．患者随机接受Kadcyla或lapatinib +卡培他滨．kadcyla治疗组患者的中位治疗时间为7.6个月，lapatinib和cap培他滨治疗组患者的中位治疗时间分别为5.5个月和5.3个月。

在Emilia试验中，kadcyla治疗组43%的患者发生≥3级不良反应，而lapatinib +卡培他滨治疗组为59%。

允许Kadcyla的剂量调整。32名患者(7%)因不良反应停用Kadcyla, 41名患者(8%)因lapatinib停用，51名患者(10%)因不良反应停用卡培他滨。导致Kadcyla停药最常见的不良反应为血小板减少症转氨酶增加。使用Kadcyla治疗的80例患者(16%)出现了导致剂量减少的不良反应。导致Kadcyla剂量减少的最常见不良反应(≥1%的患者)包括血小板减少症、转氨酶升高和周围神经病变．116例(24%)Kadcyla治疗患者发生了导致剂量延迟的不良反应。导致Kadcyla剂量延迟的最常见不良反应(≥1%的患者)是嗜中性白血球减少症，血小板减少症，白细胞减少症，乏力，转氨酶升高和发热。

表3报告了Emilia试验中kadcyla治疗组(n=490)患者发生的不良反应。部分实验室异常情况见表4。在随机试验中，Kadcyla最常见的不良反应(频率> 25%)是恶心，乏力,肌肉骨骼疼痛，出血，血小板减少，转氨酶升高，头疼,便秘．最常见的NCI-CTCAE(版本3)≥3级不良反应(频率> 2%)为血小板减少、转氨酶升高、贫血，低钾血，周围神经病变和疲劳。

表3:在Emilia试验中，Kadcyla治疗组≥10%的患者发生不良反应1

不良反应	卡德西拉(3.6毫克/公斤) n = 490		拉帕替尼(1250 mg) +卡培他滨(2000 mg/m²) n = 488
	各级(%)	3 - 4级(%)	各级(%)	3 - 4级(%)
血液和淋巴系统疾病
血小板减少症	31	15	3．3	0.4
贫血	14	4．1	11	2.5
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	40	0.8	45	2.5
便秘	27	0.4	11	0
腹泻	24	1．6	80	21
呕吐	19	0.8	30.	4．5
腹部疼痛	19	0.8	18	1．6
口干	17	0	4．9	0.2
口腔炎	14	0.2	33	2.5
一般疾病与管理
乏力	36	2.5	28	3．5
发热	19	0.2	8	0.4
衰弱	18	0.4	18	1．6
调查
转氨酶增加	29	8．0	14	2.5
代谢与营养紊乱
低钾血	10	2.7	9	4．7
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌肉骨骼疼痛	36	1．8	31	1．4
关节痛	19	0.6	8	0
肌痛	14	0.6	3．7	0
神经系统疾病
头疼	28	0.8	15	0.8
周围神经病变	21	2．2	14	0.2
头晕	10	0.4	11	0.2
精神疾病
失眠	12	0.4	9	0.2
呼吸、胸椎和纵隔疾病
鼻出血	23	0.2	8	0
咳嗽	18	0.2	13	0.2
呼吸困难	12	0.8	8	0.4
皮肤和皮下组织疾病
皮疹	12	0	28	1．8
血管疾病
出血	32	1．8	16	0.8
不良反应采用分组术语: 血小板减少:血小板减少，血小板计数下降 贫血:贫血，血红蛋白下降 腹部疼痛:腹部疼痛，腹部上部疼痛 口腔炎:口腔炎、粘膜炎症、口咽疼痛 转氨酶增高:转氨酶增高，天冬氨酸转氨酶增高，丙氨酸转氨酶增高，γ -谷氨酰转移酶增高，肝功能检查异常，肝酶增高，肝功能异常 低钾血症:低钾血症，血钾降低 肌肉骨骼疼痛:肌肉痉挛，肌肉骨骼不适，肌肉骨骼胸痛，背部疼痛，四肢疼痛，骨骼疼痛，肌肉骨骼疼痛 周围神经病变:周围神经病变，周围感觉神经病变，周围运动神经病变，感觉异常 出血:出血术语(不包括实验室术语)(SMQ，广义)，出血实验室术语(SMQ，狭义)。 SMQ=标准化MedDRA查询

在Emilia, kadcyla治疗组< 10%的患者报告了以下临床相关不良反应:消化不良(9%),尿路感染(9%),发冷(8%)，视觉障碍(8%)，中性粒细胞减少(7%)，外周水肿(7%)，瘙痒(6%)，高血压(5%)、血液碱性磷酸酶增加(4.7%)，视力模糊(4.5%)，结膜炎(3.9%),干眼(3.9%)，流泪增加(3.3%)，药物过敏(2.2%)，左心室功能障碍(1.8%)，输注相关反应(1.4%)，肺炎(1.2%)，结节性再生增生(0.4%)，门脉高压(0.4%)。

表4:选定的实验室异常(艾米莉亚)

参数	卡德西拉(3.6毫克/公斤)			拉帕替尼(1250 mg) +卡培他滨(2000 mg/m²)
	各级(%)	3级(%)	4级(%)	各级(%)	3级(%)	4级(%)
化学
增加AST	98	7	0．5	65	3.	0
增加ALT	82	5	0.2	54	3.	0
减少钾	33	3.	0	31	6	0.8
增加胆红素	17	0.6	0	57	2	0
血液学
血小板计数下降	83	14	3.	21	0.4	0.6
血红蛋白降低	60	4	1	64	3.	0.2
中性粒细胞减少	39	3.	0.6	38	6	2

早期乳腺癌

Kadcyla已被评估为740例her2阳性早期乳腺癌患者的单药治疗。

表5中描述的不良反应是在Katherine试验中治疗的her2阳性早期乳腺癌患者中确定的。患者随机接受Kadcyla或曲妥珠单抗。kadcyla治疗组患者的中位研究治疗时间为10个月，曲妥珠单抗治疗组患者的中位研究治疗时间为10个月。

kadcyla治疗组有190例(26%)患者发生≥3级不良反应，而曲妥珠单抗治疗组有111例(15%)患者发生不良反应。133名患者(18%)因不良反应而停用Kadcyla，而15名患者(2.1%)因不良反应而停用曲妥珠单抗。

导致Kadcyla停药的最常见不良反应(≥1%的患者)是血小板计数减少,血胆红素升高，射血分数降低，AST升高，ALT升高，周围神经病变。

允许Kadcyla的剂量调整。使用Kadcyla治疗的106例患者(14%)剂量减少。导致Kadcyla剂量减少的最常见不良反应(≥1%的患者)包括血小板减少、转氨酶升高、血胆红素和疲劳。106例(14%)Kadcyla治疗患者发生了导致剂量延迟的不良反应。Kadcyla最常见的不良反应(≥1%的患者)是中性粒细胞减少、血小板减少和AST升高。

部分实验室异常情况见表6。在随机试验中，Kadcyla最常见的不良反应(频率> 25%)是疲劳、恶心、转氨酶升高、肌肉骨骼疼痛，出血，血小板减少，头疼周围神经病变，以及关节痛．

最常见的NCI-CTCAE(版本3)≥3级不良反应(> 2%)为血小板减少和高血压．

表5:Katherine试验中≥10%的患者发生不良反应¹

不良反应	Kadcyla n = 740		曲妥珠单抗 n = 720
	各年级(%)	3 - 4级(%)	各年级(%)	3 - 4级(%)
血液和淋巴系统疾病
血小板减少症	29	6	2.4	0.3
贫血	10	1．1	9	0．1
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	42	0．5	13	0.3
便秘	17	0．1	8	0
口腔炎	15	0．1	8	0．1
呕吐	15	0．5	5	0.3
口干	14	0．1	1.3	0
腹泻	12	0.8	13	0.3
腹部疼痛	11	0.4	7	0.3
一般疾病与管理
乏力	50	1．1	34	0．1
发热	10	0	4	0
感染和侵扰
尿路感染	10	0.3	6	0．1
调查
转氨酶增加	32	1．5	8	0.4
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌肉骨骼疼痛	30.	0.7	29	0.7
关节痛	26	0．1	21	0
肌痛	15	0.4	11	0
神经系统疾病
头疼	28	0	17	0．1
周围神经病变	28	1．6	14	0．1
头晕	10	0．1	8	0.3
精神疾病
失眠	14	0	12	0．1
呼吸、胸椎和纵隔疾病
鼻出血	22	0	3．5	0
咳嗽	14	0．1	12	0
血管疾病
出血	29	0.4 *	10	0.3
不良反应采用分组术语: 血小板减少:血小板减少，血小板计数下降 贫血:贫血，血红蛋白下降 口腔炎:口腔炎、粘膜炎症、口咽疼痛 腹部疼痛:腹部疼痛，腹部上部疼痛 尿路感染:尿路感染、膀胱炎 转氨酶增高:转氨酶增高，天冬氨酸转氨酶增高，丙氨酸转氨酶增高，γ -谷氨酰转移酶增高，肝功能检查异常，肝酶增高，肝功能异常 肌肉骨骼疼痛:肌肉痉挛，肌肉骨骼不适，肌肉骨骼胸痛，背部疼痛，四肢疼痛，骨骼疼痛，肌肉骨骼疼痛 周围神经病变:周围神经病变，周围感觉神经病变，周围运动神经病变，感觉异常 出血:出血术语(不包括实验室术语)(SMQ，广义)，出血实验室术语(SMQ，狭义) *包括一例致命出血。 SMQ=标准化MedDRA查询

Katherine中kadcyla治疗组< 10%的患者报告了以下临床相关不良反应:血碱性磷酸酶增加(8%)，感觉困难(8%)，呼吸困难(8%)，中性粒细胞减少(8%)，血液胆红素增加(7%)，低钾血症(7%)，瘙痒(7%)，高血压(6%)、流泪增多(6%)、发冷(5%)、眼睛干涩(4.5%)、消化不良(4.3%)、周围水肿(3.9%)、视力模糊(3.9%)、结膜炎左心室功能障碍(3.0%)，药物过敏(2.7%)，输注相关反应(1.6%)，辐射肺炎(1.5%)，肺炎(1.1%)，皮疹(1.1%)、乏力(0.4%)、结节性再生增生(0.3%)。

表6:选定的实验室异常(Katherine)

参数	Kadcyla n = 740			曲妥珠单抗 n = 720
	所有年级(%)	3级(%)	4级(%)	所有年级(%)	3级(%)	4级(%)
化学
增加AST	79	0.8	0	21	0．1	0
增加ALT	55	0.7	0	21	0．1	0
减少钾	26	2	0．5	9	0.7	0．1
增加胆红素	12	0	0	4	0.7	0
血液学
血小板计数下降	51	4	2	13	0．1	0．1
血红蛋白降低	31	1	0	29	0.3	0
中性粒细胞减少	24	1	0	19	0.6	0.6

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，Kadcyla有可能产生免疫反应。来自7项临床研究的1243名患者在多个时间点对Kadcyla的抗药物抗体(ADA)反应进行了测试。在Kadcyla给药后，5.1%(63/1243)的患者在一个或多个给药后时间点检测出抗Kadcyla抗体阳性。在临床研究中，6.4%(24/376)的患者抗kadcyla抗体检测呈阳性。在Emilia, 5.2%(24/466)的患者抗kadcyla抗体检测呈阳性，其中13例中和抗体也呈阳性。在Katherine, 3.7%(15/401)的患者抗kadcyla抗体检测阳性，其中5例中和抗体阳性。由于ADA发生率低，目前还不能就抗Kadcyla抗体对Kadcyla药代动力学、安全性和有效性的影响得出结论。ADA采样时患者血清中Kadcyla的存在可能会干扰本试验检测抗Kadcyla抗体的能力。因此，数据可能不能准确反映抗kadcyla抗体发展的真实发生率。免疫原性数据高度依赖于所使用的检测方法的敏感性和特异性。 Additionally, the observed incidence of a positive result in a test method may be influenced by several factors, including sample handling, timing of sample collection, drug interference, concomitant medication and the underlying disease. Therefore, comparison of the incidence of antibodies to Kadcyla with the incidence of antibodies to other products may be misleading. Clinical significance of anti-Kadcyla antibodies is not yet known.

病人的选择

根据HER2蛋白过表达或HER2基因扩增选择患者肿瘤标本。HER2蛋白过表达和/或HER2基因扩增的评估应使用fda批准的乳腺特异性测试进行癌症由实验室证明熟练。有关fda批准的用于检测HER2蛋白过表达和HER2基因扩增的检测方法的信息可在http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics上获得。

不恰当的测定性能，包括使用次最佳固定组织，未能使用指定试剂，偏离特定测定说明，以及未能包括适当的测定验证控制，可导致不可靠的结果。

推荐剂量和时间表

不要用曲妥珠单抗代替Kadcyla。

• Kadcyla的推荐剂量为3.6 mg/kg，每3周静脉输注一次(21天周期)。Kadcyla的剂量不要超过3.6 mg/kg。
• 在给药过程中密切监测输注部位是否有皮下浸润。
• 第一次注入:注射时间超过90分钟。在输注过程中观察患者，并在初始剂量后至少观察90分钟发热或其他与注射相关的反应。
• 后续注入:如果之前的输注耐受良好，则给予30分钟以上。在输注过程中及输注后至少30分钟观察患者。

转移性乳腺癌

MBC患者应接受治疗，直至疾病进展或毒性无法控制。

早期乳腺癌(EBC)

EBC患者应接受总共14个周期的治疗，除非有疾病复发或无法控制的毒性。

剂量的修改

• 在减少剂量后，不要重新增加Kadcyla剂量。
• 如果延迟或错过了计划剂量，应尽快服用;不要等到下一个计划周期。调整给药计划，保持给药间隔3周。按剂量输注，并评估患者最近一次输注的耐受性。
• 如果患者出现输注相关反应，应减慢或中断Kadcyla的输注速度。因注射相关反应危及生命，永久停用卡德西拉。
• 对血清转氨酶升高、高胆红素血症、左心室功能障碍、血小板减少、肺毒性或周围神经病变的处理可能需要暂时中断、减少剂量或停止Kadcyla治疗。

Embryo-Fetal毒性

• 建议怀孕了妇女和女性的生殖潜力，Kadcyla暴露期间怀孕或之前7个月内概念可导致胎儿伤害。建议女性患者在已知或怀疑怀孕时联系她们的医疗保健提供者。
• 建议在怀孕期间接触Kadcyla或在服用最后一剂Kadcyla后7个月内怀孕的妇女，有一个妊娠药物警戒计划来监测妊娠结局。鼓励这些患者向基因泰克报告怀孕情况。
• 建议女性有效利用生育潜力避孕治疗期间和最后一剂Kadcyla后7个月。
• 建议有生育潜力的女性伴侣的男性患者在治疗期间和服用最后一剂Kadcyla后的4个月内采取有效的避孕措施。

泌乳

• 建议妇女在治疗期间和最后一剂Kadcyla后7个月内不要母乳喂养。