拉帕替尼(Tykerb)

Tykerb与以下药物联合使用:

• 卡培他滨用于晚期或转移性患者的治疗乳腺癌肿瘤过表达人表皮生长因子受体2 (HER2)，之前接受过包括蒽环素、紫杉烷和曲妥珠单抗．

使用限制:患者在开始Tykerb联合卡培他滨治疗前，曲妥珠单抗应出现疾病进展。

• 曲唑用于治疗绝经后激素受体阳性转移的女性乳腺癌它过度表达HER2受体，而激素治疗是针对HER2受体的。Tykerb与芳香化酶抑制剂联合使用还不一致

警告

Tykerb可能会导致严重的副作用，包括:

• 心脏问题，包括心脏供血减少和心跳异常。
• 心跳异常的迹象和症状包括:
• 感觉心跳加速
• 头晕
• 疲劳
• 感觉头昏眼花
• 呼吸急促（气促）你的医生应该在你开始服用Tykerb之前和治疗期间检查你的心功能。
• 肝问题。
• 肝脏问题可能会很严重，甚至会导致死亡。肝脏问题的体征和症状包括:
• 瘙痒
• 皮肤发黄或眼睛发白
• 尿色深
• 疼痛你的医生应该在你开始服用Tykerb之前和治疗期间做血液检查来检查你的肝脏。
• 腹泻．腹泻Tykerb常见，有时可能很严重。严重的腹泻会导致体液流失(脱水)还发生了一些死亡事件。如果你的排便模式发生改变，或者你有严重的腹泻，请立即打电话给你的医生。按照医生的指导来帮助预防或治疗腹泻。
• 肺的问题。Tykerb肺部问题的症状包括咳嗽那不会消失或者呼吸短促。
• 严重的皮肤反应。Tykerb可引起严重的皮肤反应。如果你长了皮肤，马上告诉你的医生皮疹皮肤发红，嘴唇、眼睛或嘴巴起泡，皮肤脱皮，发热，或它们的任何组合。

由于严重的皮肤反应可能危及生命，你的医生可能会告诉你停止服用Tykerb。如果你有上述严重副作用的任何迹象或症状，立即打电话给你的医生。

Tykerb联合卡培他滨或来曲唑的常见副作用包括:

• 腹泻
• 又红又痛的手脚
• 恶心想吐
• 皮疹
• 呕吐
• 疲劳或弱点
• 口腔溃疡
• 食欲不振
• 消化不良
• 不寻常的脱发或变薄
• 鼻出血
• 头疼
• 干燥的皮肤
• 瘙痒
• 指甲疾病如甲床变化，指甲疼痛角质层感染和肿胀。

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。这些并不是Tykerb的所有副作用。要了解更多信息，请咨询你的医生或药剂师。

请向医生咨询有关副作用的医疗建议。你可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。与Tykerb一起服用的其他药物也可能会产生副作用。和你的医生谈谈治疗过程中可能出现的副作用。

her2阳性转移乳腺癌Tykerb的推荐剂量为1,250 mg，每日口服1次，第1-21天，连续联合卡培他滨2,000 mg/m2 /天(口服2剂，大约间隔12小时)，第1-14天，重复21天周期。Tykerb应至少在饭前一小时或饭后一小时服用。Tykerb每日1次(5片一次性服用);不建议将日剂量分开。卡培他滨应随食物服用或饭后30分钟内服用。

如果错过了一天的剂量，患者不应该在第二天加倍剂量。治疗应持续至疾病进展或发生不可接受的毒性。激素受体阳性，her2阳性转移性乳腺癌症: Tykerb的推荐剂量为1500mg，每日口服1次，连续服用，并联合来曲唑。当与Tykerb合用时，来曲唑的推荐剂量为2.5 mg，每日一次。Tykerb应至少在饭前一小时或饭后一小时服用。Tykerb的剂量应为每日1次(一次服用6片);不建议将日剂量分开。

拉帕替尼对药物代谢酶和药物转运系统的影响在临床相关浓度下，拉帕替尼可抑制CYP3A4、CYP2C8和p -糖蛋白(P-gp, ABCB1)，在体内是CYP3A4的弱抑制剂。

当Tykerb与治疗窗口较窄的CYP3A4、CYP2C8或P-gp底物药物同时给药时，应谨慎使用，并考虑减少伴随底物药物的剂量。

在体外实验中，拉帕替尼对人肝微粒体中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或UGT酶均无显著抑制作用，但其临床意义尚不明确。

咪达唑仑: Tykerb和咪达唑仑(CYP3A4底物)联合给药后，口服咪达唑仑24小时全身暴露(AUC)增加45%，静脉给药咪达唑仑24小时AUC增加22%。紫杉醇:癌症接受Tykerb和紫杉醇(CYP2C8和P-gp底物)的患者，紫杉醇24小时全身暴露(AUC)增加23%。由于研究设计的限制，体内评估可能低估了紫杉醇暴露的增加。

地高辛:在Tykerb和地高辛(P-gp底物)联合给药后，口服地高辛剂量的全身AUC增加了约2.8倍。在Tykerb开始前和整个联合用药过程中，应监测血清地高辛浓度。如果地高辛血药浓度大于1.2 ng/mL，地高辛剂量应减半。7.2药物拉帕替尼通过CYP3A4进行广泛的代谢，同时服用强CYP3A4抑制剂或诱诱剂可显著改变拉帕替尼的浓度。对于必须同时服用CYP3A4酶强抑制剂或强诱导剂的患者，应考虑调整拉帕替尼的剂量。

酮康唑在接受酮康唑(一种CYP3A4抑制剂)200 mg，每日2次，持续7天的健康受试者中，拉帕替尼的全身暴露(AUC)增加到对照组的约3.6倍，半衰期增加到对照组的1.7倍。卡马西平在接受CYP3A4诱导剂卡马西平的健康受试者中，100mg，每天2次，连续3天，200mg，每天2次，连续17天，拉帕替尼的全身暴露(AUC)降低了约72%。

抑制药物运输系统的药物

拉帕替尼是外排转运蛋白p -糖蛋白(P-gp, ABCB1)的底物。如果Tykerb与抑制P-gp的药物一起使用，拉帕替尼的浓度可能会增加，应谨慎使用。

未服用药物

拉帕替尼的水溶液溶解度取决于pH值，pH值越高溶解度越低。然而,拉唑一种质子泵抑制剂，每天一次40mg，持续7天，并没有导致拉帕替尼稳态暴露的临床意义上的减少。

怀孕

根据对动物的研究结果，Tykerb给药后可对胎儿造成伤害怀孕了女人。拉帕替尼在大鼠器官发生期间和哺乳期给药导致后代在出生后4天内死亡。当拉帕替尼给于器官发生期间的怀孕动物时，母体毒性剂量会导致胎儿异常(大鼠)或流产(兔子)。

目前尚无充分的Tykerb在孕妇中的对照研究。建议妇女服用Tykerb时不要怀孕。如果在怀孕，或如果患者在服用此药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危险。在一项研究中，怀孕的大鼠在器官发生和哺乳期间服用拉帕替尼，剂量为120 mg/kg/天(大约是人类临床暴露剂量的6.4倍，基于1250 mg拉帕替尼加卡培他滨后的AUC)， 91%的幼崽在出生后第四天死亡，而60 mg/kg/天的幼崽中有34%死亡。

本研究的最高无效应剂量为20mg /kg/天(约等于基于AUC的人体临床暴露量)。研究了拉帕替尼对胚胎的影响胎儿发育妊娠大鼠和家兔口服剂量为30、60和120 mg/kg/天。

无致畸作用;然而，在母源毒性剂量为120 mg/kg/天(约为1250 mg拉帕替尼加卡培他滨后基于AUC的人类临床暴露量的6.4倍)时，大鼠出现了轻微异常(左侧脐动脉、颈肋骨和早熟骨化)。

在家兔中，拉帕替尼在60和120 mg/kg/天(分别约为人类临床暴露量的0.07和0.2倍，基于1250 mg剂量拉帕替尼加卡培他滨的AUC)和120 mg/kg/天的流产相关。母体毒性与胎儿体重下降和轻微骨骼变异有关。

哺乳期妇女

目前尚不清楚拉帕替尼是否在体内排泄母乳．因为很多药物都是在人的乳汁中排泄出来的，而且因为在其中有可能出现严重的不良反应护理在接受Tykerb治疗的婴儿中，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是停止哺乳还是停止使用该药物。

拉帕替尼是一种4-苯胺喹唑啉激酶抑制剂，可抑制表皮生长因子受体(EGFR [ErbB1])和人表皮受体2型(HER2 [ErbB2])受体的胞内酪氨酸激酶结构域(估计Ki app值分别为3nM和13nM)，解离半衰期大于或等于300分钟。拉帕替尼抑制erbb驱动肿瘤细胞体外生长和各种动物模型。

在一项体外研究中，当拉帕替尼和5-FU(卡培他滨的活性代谢物)联合使用时，在4种测试的肿瘤细胞系中证明了加性效应。在曲妥珠单抗条件下的细胞系中评估拉帕替尼的生长抑制作用。

拉帕替尼对乳房仍有显著的活性癌症在含曲妥珠单抗的体外培养基中选择长期生长的细胞系。这些体外实验结果表明这两种药物之间没有交叉耐药性。激素受体阳性乳腺癌细胞(含ER[雌激素受体]和/或PgR [孕酮HER2的共表达受体])倾向于对现有的内分泌疗法产生耐药性。类似地，最初缺乏EGFR或HER2的激素受体阳性乳腺癌细胞在肿瘤对内分泌治疗产生耐药性时上调了这些受体蛋白。