Nerlynx (neratinib)

Nerlynx可能会导致严重的副作用，包括:

• 肝问题。的变化肝功能Nerlynx的测试很常见。您的医疗保健提供者应在开始治疗前进行血液测试，前3个月每月进行一次，然后在Nerlynx治疗期间根据需要每3个月进行一次。您的医疗保健提供者将停止您的Nerlynx治疗，如果您肝脏测试表现出严重的问题。如果您出现以下肝脏问题的任何迹象或症状，请立即致电您的医疗保健提供者:
  • 疲劳
  • 发热
  • 恶心想吐
  • 皮疹
  • 呕吐
  • 瘙痒
  • 疼痛右上胃区(腹部)
  • 皮肤或眼白发黄

最常见的副作用Nerlynx单独使用时包括:

• 腹泻
• 恶心想吐
• 胃区(腹部)疼痛
• 疲劳
• 呕吐
• 皮疹
• 口腔干燥或发炎，或口腔溃疡
• 食欲下降
• 肌肉痉挛
• 胃不舒服
• 指甲变色等问题
• 干燥的皮肤
• 你的胃肿胀了
• 鼻出血
• 减肥
• 尿路感染

最常见的副作用与卡培他滨联合使用时，Nerlynx的疗效包括:

• 腹泻
• 恶心想吐
• 呕吐
• 食欲下降
• 便秘
• 疲劳/弱点
• 减肥
• 头晕
• 背部疼痛
• 关节疼痛
• 尿路感染
• 上呼吸道感染
• 你的胃肿胀了
• 肾脏问题
• 肌肉痉挛

这些并不是Nerlynx所有可能的副作用。有关详细信息，请询问您的医疗保健提供商。

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。

请向医生咨询有关副作用的医疗建议。你可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

止泻剂预防

在治疗的前56天进行止泻药预防，并开始使用Nerlynx的第一剂。指导患者服用洛派丁胺如表1所示。洛哌丁胺滴定至每天1-2次排便。

表1:洛哌丁胺预防

Nerlynx时间到了	洛哌丁胺剂量和频率
第1-2周(第1-14天)	每日三次，每次4毫克
第3-8周(第15-56天)	4毫克，每日2次
第9-52周(第57-365天)	每日4毫克，每日不超过16毫克;滴定剂量，达到每天1-2次排便

如果腹泻尽管采取了预防措施，但仍需额外服用止泻药、液体和电解质如临床所示。奈猞猁的剂量中断和剂量减少也可能需要治疗腹泻。

推荐剂量及时间表

早期乳腺癌的延长辅助治疗

Nerlynx的推荐剂量为240mg(6片)，每日口服一次，随食物服用，持续服用至疾病复发或长达一年。

晚期或转移性乳腺癌

Nerlynx的推荐剂量为240 mg(6片)，在21天周期的第1-21天口服，每日一次;卡培他滨(750 mg/m²口服，每日两次)在21天周期的第1-14天口服，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

指导患者每天大约在同一时间服用奈林克斯。Nerlynx片应整片吞下(吞咽前不应咀嚼、压碎或分裂)。

如果患者漏服一剂，不要补服漏服，并指导患者使用下一个计划的每日剂量恢复Nerlynx。

剂量的修改

不良反应的剂量调整

建议根据个体的安全性和耐受性调整Nerlynx剂量。某些不良反应的处理可能需要中断剂量和/或减少剂量，如表2至表7所示。对于不良反应不能恢复到0-1级或基线，毒性导致治疗延迟3周或不能耐受每天120 mg的患者，停止Nerlynx。其他临床情况可能导致根据临床指示调整剂量(例如，无法忍受的毒性、持续的2级不良反应等)。

当Nerlynx与卡培他滨联合使用时，请参阅卡培他滨处方信息以了解卡培他滨的剂量修改。

表2:Nerlynx单药治疗对不良反应的剂量调整

剂量水平	Nerlynx剂量
推荐起始剂量	每日240毫克(6片40毫克)
第一次剂量减少	每日200毫克(5片40毫克)
第二次剂量减少	每天160毫克(4片40毫克)
第三次剂量减少	每天120毫克(三片40毫克)

表3:Nerlynx联合卡培他滨剂量调整不良反应

剂量水平	Nerlynx剂量
推荐起始剂量	每日240毫克(6片40毫克)
第一次剂量减少	每天160毫克(4片40毫克)
第二次剂量减少	每天120毫克(三片40毫克)

表4:Nerlynx剂量调整和管理-一般毒性*

毒性严重程度†	行动
三年级	保持Nerlynx，直到停止治疗后3周内恢复到≤1级或基线。然后在下一个较低的剂量水平上恢复Nerlynx。
4级	永久停止Nerlynx。
*腹泻和肝毒性的处理参见表5、表6和表7 †CTCAE v4.0

腹泻的剂量调整

表5和表6显示了在腹泻情况下Nerlynx调整剂量的指导方针。腹泻治疗可能需要使用止泻药，改变饮食习惯，补充液体和电解质，并根据临床需要适当调整奈猫的剂量。

表5:Nerlynx单药治疗腹泻的剂量调整

腹泻严重程度*	行动
1级腹泻[每天比基线增加<4次便便] 2级腹泻[每天比基线增加4-6次便]持续≤5天 3级腹泻[每天比基线增加≥7次便;尿失禁;住院表示;限制日常生活自理活动]持续时间≤2天	调整止泻治疗 饮食的修改 应保持2升左右的液体摄入量，以避免脱水 一旦事件解决到≤1级或基线，开始洛哌丁胺4mg后续Nerlynx给药
任何具有复杂特征的等级† 持续超过5天的二级腹泻‡ 持续超过2天的3级腹泻‡	中断Nerlynx治疗 饮食的修改 应保持2升左右的液体摄入量，以避免脱水 如果腹泻在一周或更短的时间内解决到0-1级，然后恢复Nerlynx的相同剂量的治疗。 如果腹泻在超过一周的时间内缓解为0-1级，则恢复减少剂量的Nerlynx治疗(见表2)。 一旦事件解决到≤1级或基线，开始洛哌丁胺4mg后续Nerlynx给药
四级腹泻[危及生命的后果;表示紧急干预]	永久停止Nerlynx治疗
腹泻复发到2级或更高，每天120毫克	永久停止Nerlynx治疗
*根据CTCAE v4.0 †复杂的特征包括脱水，发烧，低血压，肾功能衰竭，或3级或4级中性粒细胞减少症 ‡尽管已接受最佳药物治疗

表6:奈猞猁和卡培他滨治疗腹泻的剂量变化

腹泻严重程度*	行动
1级腹泻[每天比基线增加<4次便便] 2级腹泻[每天比基线增加4-6次便量]，持续时间≤5天 3级腹泻:[比基线每天增加≥7次便;尿失禁;住院表示;限制生活自理和日常生活活动]持续时间≤2天	调整止泻治疗 继续全剂量注射奈山克斯和卡培他滨 饮食的修改 应保持每天约2升的液体摄入量，以避免脱水 一旦事件解决到≤1级或基线，开始洛哌丁胺4mg后续Nerlynx给药
持续无法忍受的二级腹泻:持续>5天 3级腹泻，持续>2天 四级腹泻[危及生命的后果;表示紧急干预]	调整止泻治疗 保留Nerlynx和卡培他滨，直到恢复到≤1级或基线 饮食的修改 如果需要，应通过静脉维持每天2升的液体摄入量 如果恢复: 停止治疗后≤1周，恢复相同剂量的奈猞猁和卡培他滨 停止治疗后1-3周内，将Nerlynx剂量减少至160 mg，并保持卡培他滨相同剂量 如果事件再次发生，Nerlynx剂量尚未减少，则将Nerlynx剂量减少至160 mg(保持卡培他滨相同剂量)。如果Nerlynx剂量已经减少，那么将卡培他滨的剂量减少到550 mg/m2，每日两次(保持Nerlynx的相同剂量)。 如果后续事件发生，以交替的方式将Nerlynx或卡培他滨的剂量减少到下一个较低的剂量水平(即，将卡培他滨减少到375 mg/m²，每天两次一个如果Nerlynx之前减少，或者如果卡培他滨之前减少Nerlynx到120毫克)。 一旦事件解决到≤1级或基线，开始洛哌丁胺4mg后续Nerlynx给药。
缩写:L:升 * NCI CTCAE v.4.0 一个由于卡培他滨以150毫克或500毫克片剂的形式提供，建议卡培他滨的剂量减少量四舍五入至最接近的500毫克或150毫克的倍数，为每日两次的剂量。如果patient’的体表面积为>2.0，则研究中心的护理标准可用于卡培他滨mg/m²的给药。

肝功能损害的剂量调整

重度肝功能损害患者(Child Pugh C)减少Nerlynx起始剂量至80mg。轻度至中度肝功能损害患者(Child Pugh A或B)不建议修改剂量。

肝毒性的剂量调整

发生肝毒性时Nerlynx剂量调整指南见表7。患者出现= 3级腹泻需要静脉输液治疗或任何肝毒性的体征或症状，如病情恶化乏力恶心，呕吐，右上腹疼痛或压痛，发热，皮疹，或嗜酸性粒细胞增多，应评估肝功能检查的变化。分馏胆红素肝毒性评价时也应收集凝血酶原时间。

表7:肝毒性的剂量修改

肝毒性严重程度*	行动
3级ALT或AST (>5-20x ULN)或 三级胆红素(>3-10* ULN)	持有Nerlynx直到恢复到≤1级 评估其他原因 如果在3周内恢复到= 1级，则在下一个较低剂量水平恢复Nerlynx。如果3级ALT或AST，或胆红素在一次剂量减少后再次出现，永久停用Nerlynx
4级ALT或AST (>20× ULN)或 4级胆红素(>10× ULN)	永久停止Nerlynx 评估其他原因
ALT =丙氨酸转氨酶;AST =天冬氨酸转氨酶;ULN=上限正常 *根据CTCAE v4.0

与胃酸还原剂同时使用

质子泵抑制剂(PPI)

避免与Nerlynx同时使用。h2受体拮抗剂:在下一次使用h2受体拮抗剂前至少2小时或在使用h2受体拮抗剂后10小时服用Nerlynx。

抗酸药

抗酸剂使用3小时后，Nerlynx分开给药。

其他药物对Nerlynx的影响

表10包括药物的相互作用会影响奈拉替尼的药代动力学。

表10:影响Neratinib的药物相互作用

胃酸减少剂
临床影响	Nerlynx与质子泵抑制剂、h2受体拮抗剂或抗酸剂同时使用可降低neratinib的血药浓度。neratinib AUC降低可能降低Nerlynx活性。兰索拉唑(PPI)可使neratinib Cmax降低71%，AUC降低65%。
预防或管理	质子泵抑制剂	避免同时使用。
	H2-receptor拮抗剂	在下一次使用h2受体拮抗剂前至少2小时或在使用h2受体拮抗剂后10小时服用Nerlynx。
	抗酸药	抗酸剂给药3小时后分开给药。
强CYP3A4抑制剂
临床影响	Nerlynx与强效CYP3A4抑制剂(酮康唑)联合使用使neratinib Cmax增加221%，AUC增加381%。 Nerlynx与其他强效CYP3A4抑制剂同时使用可能会增加neratinib的浓度。 neratinib浓度增加可能增加毒性风险。
预防或管理	避免Nerlynx与强效CYP3A4抑制剂同时使用。
中度CYP3A4和P-gp双重抑制剂
临床影响	模拟Nerlynx与中度CYP3A4和Pgp双重抑制剂(维拉帕米)同时使用表明neratinib Cmax和AUC可能分别增加203%和299%。 Nerlynx与其他中度CYP3A4和P-gp双重抑制剂同时使用可能会增加neratinib的浓度。 neratinib浓度增加可能增加毒性风险。
预防或管理	避免Nerlynx与其他中度CYP3A4和P-gp双重抑制剂同时使用。
强或中等CYP3A4诱导剂
临床影响	Nerlynx与强CYP3A4诱导剂(利福平)联合使用可使neratinib Cmax降低76%，AUC降低87%。 Nerlynx与其他强或中等CYP3A4诱导剂同时使用可能会降低Nerlynx的浓度。 neratinib AUC降低可能降低Nerlynx活性。
预防或管理	避免与强或中度CYP3A4诱导剂同时使用Nerlynx。
AUC=曲线下面积;Cmax =最大浓度 *这些例子是一个指南，并不是所有可能符合这一类别的药物的全面列表。医疗保健提供者应咨询适当的参考文献以获得全面的信息。

Nerlynx对其他药物的影响

p -糖蛋白底物

• Nerlynx与地高辛， P-gp底物，增加地高辛浓度。地高辛浓度增加可能导致不良反应风险增加，包括心脏毒性。
• 参考地高辛处方信息，由于药物相互作用剂量调整建议。Nerlynx可能抑制其他P-gp底物(如达比加群、盐酸非索非那定）.

• 根据动物实验的结果和作用机制，Nerlynx给药后会对胎儿造成伤害怀孕了女人。
• 中没有可用数据怀孕了妇女告知药物相关风险。
• 没有关于neratinib或其代谢物存在的数据母乳或者它对母乳喂养的婴儿或产奶量。
• 由于Nerlynx可能对母乳喂养的婴儿产生严重的不良反应，建议哺乳期妇女在服用Nerlynx时不要母乳喂养，并且在最后一次服用后至少1个月。