山地明(环孢霉素)

环孢素治疗的主要不良反应为

• 肾脏功能障碍,
• 地震，
• 多毛症，
• 高血压,
• 口香糖增生．

高血压

• 高血压通常为轻度至中度，约50%的肾移植术后患者会发生心脏移植手术病人。

肾小球毛细血管血栓形成

• 肾小球毛细血栓形成已在使用环孢素治疗的患者中发现，并可能进展为移植物失败。
• 的病理变化类似于溶血性尿毒症综合征，包括肾微血管血栓形成，伴血小板纤维蛋白血栓使肾小球毛细血管和传入小动脉,microangiopathic溶血性贫血，血小板减少症，肾功能下降。
• 在移植后使用其他免疫抑制剂时也观察到类似的结果。

低镁症

• 低镁症据报道，一些患者在环孢素治疗时出现抽搐，但不是全部。
• 虽然正常受试者的镁消耗研究表明低镁血症与神经系统疾病有关，但多种因素，包括高血压,高剂量甲基强的松龙与高血药浓度环孢素相关的低胆固醇血症和肾毒性似乎与神经系统环孢素毒性表现。

临床研究

892例患者中有3%或更多的患者发生以下反应临床试验肾脏、心脏和肝脏移植:

身体系统/不良反应	随机肾患者		所有环孢素免疫患者
	山地明 (N = 227) %	硫唑嘌呤 (N = 228) %	肾脏 (N = 705) %	心 (N = 112) %	肝 (N = 75) %
泌尿生殖器的
肾脏功能障碍	32	6	25	38	37
心血管
高血压	26	18	13	53	27
抽筋	4	＜ 1	2	＜ 1	0
皮肤
多毛症	21	＜ 1	21	28	45
痤疮	6	8	2	2	1
中枢神经系统
地震	12	0	21	31	55
抽搐	3.	1	1	4	5
头疼	2	＜ 1	2	15	4
胃肠
牙龈增生	4	0	9	5	16
腹泻	3.	＜ 1	3.	4	8
恶心/呕吐	2	＜ 1	4	10	4
肝毒性	＜ 1	＜ 1	4	7	4
腹部不适	＜ 1	0	＜ 1	7	0
自主神经系统
感觉异常	3.	0	1	2	1
冲洗	＜ 1	0	4	0	4
造血
白血球减少症	2	19	＜ 1	6	0
淋巴瘤	＜ 1	0	1	6	1
呼吸
鼻窦炎	＜ 1	0	4	3.	7
杂项
男子女性型乳房	＜ 1	0	＜ 1	4	3.

2%或更少的患者发生以下反应:

• 过敏的反应,
• 贫血，
• 厌食症，
• 混乱，
• 结膜炎，
• 水肿，
• 发热，
• 脆弱的指甲,
• 胃炎，
• 听力损失，
• 打嗝，
• 高血糖，
• 肌肉疼痛，
• 消化性溃疡，
• 血小板减少症，
• 耳鸣．

以下反应很少发生:

• 焦虑，
• 胸部疼痛，
• 便秘，
• 抑郁症，
• 头发断裂,
• 血尿，
• 关节疼痛，
• 嗜睡，
• 口腔溃疡，
• 心肌梗死，
• 盗汗，
• 胰腺炎，
• 瘙痒，
• 吞咽困难,
• 刺痛,
• 上胃肠道出血，
• 视觉干扰,
• 弱点，
• 减肥．

肾移植停止治疗的患者

终止申请的原因	随机的病人		都是Sandimmune患者
	山地明 (N = 227) %	硫唑嘌呤 (N = 228) %	(N = 705) %
肾毒性	5.7	0	5.4
感染	0	0.4	0.9
缺乏功效	2.6	0.9	1．4
急性肾小管坏死	2.6	0	1．0
淋巴瘤/淋巴增殖性疾病	0.4	0	0.3
高血压	0	0	0.3
血液异常	0	0.4	0
其他	0	0	0.7

• Sandimmune(环孢素)被暂时停用，然后在另外18例患者中重新使用。
• 病人接受免疫抑制包括环孢素和含环孢素的治疗方案在内的治疗方法，会增加感染(病毒、细菌、真菌、寄生）.
• 可能发生全身感染和局部感染。先前存在的感染也可能加重。
• 已经报道了致命的结果。

随机肾移植患者的感染并发症

并发症	山地明治疗 (N=227) %	标准治疗* (N=228) %并发症
败血症	5.3	4.8
脓肿	4.4	5.3
全身真菌感染	2．2	3.9
局部真菌感染	7．5	9.6
巨细胞病毒	4.8	12.3
其他病毒感染	15.9	18.4
尿路感染	21.1	20.2
伤口和皮肤感染	7.0	10.1
肺炎	6.2	9.2
*部分患者同时接受ALG治疗。

• Cremophor EL(聚氧乙基蓖麻油)是已知的导致高脂血症和电泳异常的脂蛋白．
• 这些影响在停止治疗后是可逆的，但通常不是停止治疗的理由。

上市后经验

肝毒性

• 肝毒性和肝损伤的病例包括胆汁淤积，黄疸，肝炎肝功能衰竭;曾有严重和/或致命后果的报道。

感染风险增加

• 的情况下JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML)，有时是致命的;和多瘤病毒相关肾病(PVAN)，特别是BK病毒导致移植物丢失的报道。

头痛，包括偏头痛

• 的情况下偏头痛被报道过。在某些情况下，患者无法继续使用环孢素，然而，治疗医师应在仔细评估收益与风险后，做出终止治疗的最终决定。

下肢疼痛

• 个别个案疼痛有报道称与环孢素有关。疼痛据文献所述，下肢疼痛也被认为是钙调磷酸酶抑制剂诱导疼痛综合征(CIPS)的一部分。

Sandimmune软明胶胶囊(环孢素胶囊，USP)和Sandimmune口服溶液(环孢素口服溶液，USP)

• Sandimmune软明胶胶囊(环孢素胶囊，USP)及Sandimmune口服液(环孢素口服液USP)是否降低了生物利用度Neoral软明胶胶囊(环孢素胶囊，USP)改良和新口服溶液(环孢素口服溶液，USP)改良。Sandimmune和Neoral没有生物等效性，在没有医生监督的情况下不能互换使用。
• Sandimmune(环孢素)应在移植前4 - 12小时口服，单次剂量为15 mg/kg。
• 虽然在大多数临床试验中使用了14至18 mg/kg的每日单剂量，但很少有中心继续使用最高剂量，大多数人都倾向于低剂量。
• 目前的趋势是肾移植使用更低的初始剂量，范围为10至14 mg/kg/天。
• 最初的单次每日剂量在术后持续1至2周，然后每周减少5%至5至10mg /kg/天的维持剂量。
• 一些中心已经成功地在选定的肾移植患者中将维持剂量降低到低至3mg /kg/天，而排斥反应率没有明显上升。

(见血液浓度监测，如下）

特定的人群

肾功能损害

• 环孢素对肾脏的消除作用很小，并且其药代动力学在肾结石患者中似乎没有显著改变终末期肾病谁接受常规血液透析治疗方法。
• 然而，由于它对肾脏有害处的潜在时，建议仔细监测肾功能;如有需要，应减少环孢素用量。

肝损伤

• 重度患者环孢素清除率明显降低肝脏疾病病人。
• 对于严重肝损害的患者，减少剂量可能是必要的，以将血药浓度维持在推荐的目标范围内。

儿科

• 在儿童使用中，可以使用与成人相同的剂量和给药方案，尽管在一些研究中，儿童需要和耐受的剂量高于成人。
• 建议使用肾上腺皮质激素辅助治疗。不同的变细剂量计划强的松似乎达到了类似的结果。
  • 基于患者体重的给药计划从最初4天的2.0 mg/kg/天开始，1周逐渐减少到1.0 mg/kg/天，2周逐渐减少到0.6 mg/kg/天，1个月逐渐减少到0.3 mg/kg/天，2个月逐渐减少到0.15 mg/kg/天，此后作为维持剂量。
  • 另一个中心的初始剂量为200毫克，逐渐减少到40毫克/天，直到达到20毫克/天。
  • 在此剂量下2个月后，进一步减少至10mg /天。强的松的用量应根据临床情况进行调整。
• 为了使三免疫口服液(环孢素口服液，USP)更可口，可以用牛奶稀释口服液，巧克力牛奶或橙汁，最好在室温下。患者应避免频繁更换稀释剂。
• 三免疫软明胶胶囊和口服液应按照每天的时间和与膳食有关的一致时间表给予。
• 使用取下保护罩后提供的剂量注射器从容器中取出规定剂量的环孢素，并将溶液转移到一杯牛奶中，巧克力牛奶或橙汁。
  • 搅拌均匀，马上喝。饮酒前不能站立。
  • 最好使用玻璃容器，用更多稀释剂冲洗，以确保服用总剂量。
  • 使用后，将剂量注射器放回保护罩内。
  • 使用前或使用后，不要用水或其他清洗剂冲洗剂量注射器。
  • 如果剂量注射器需要清洗，在恢复使用前必须完全干燥。以任何方式将水引入产品中都会引起剂量的变化。

三免疫注射液(环孢素注射液，USP)

仅用于输液

注意:过敏反应发生在三免疫注射液(环孢素注射液，USP)。

• 术前或术后不能服用三免疫软明胶胶囊或口服溶液的患者可使用静脉(IV)浓缩液治疗。
• 三免疫注射液(环孢素注射液，USP)按口服剂量的1/3给予。
• Sandimmune注射液(环孢素注射液，USP)的初始剂量应在移植前4 ~ 12小时给予，单次静脉注射5 ~ 6mg /kg/d。术后继续每日单剂量，直到患者能够耐受软明胶胶囊或口服液。
• 术后患者应尽快改用三免疫软明胶胶囊或口服溶液。
• 在儿科使用中，可以使用相同的剂量和给药方案，尽管可能需要更高的剂量。
• 兼职类固醇要使用治疗。(见之前提到的．）
• 使用前，静脉浓缩液应立即将1 mL三免疫注射液(环孢素注射液，USP)稀释于20 mL至100 mL 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射和缓慢静脉输注大约2至6小时。
• 稀释后的输液溶液应在24小时后丢弃。
• 静脉输注浓缩液中所含的Cremophor EL(聚氧乙基蓖麻油)可引起邻苯二甲酸盐剥离从聚氯乙烯．
• 如果溶液和容器允许，在给药前，应目视检查肠外药物是否有颗粒物质和变色。

血液浓度监测

• 几个研究中心发现环孢素的血药浓度监测在患者管理中是有用的。
• 虽然还没有确定的关系，但在一个375具连续尸体的系列中肾移植接受者，调整剂量以达到高压液相色谱(HPLC)测定的特定全血24小时谷浓度为100至200 ng/mL。
• 血液浓度分析最重要的是所使用的化验方法的类型。
• 上述浓度是特定于母体环孢素分子和直接相关的新单克隆特异性放射免疫分析(mRIA-sp)。非特异性分析也可用于检测母体化合物分子及其各种代谢物。
• 旧的研究经常引用非特异性测定法的浓度，该浓度大约是特异性测定法的两倍。检测结果不可互换，其使用应以其批准的标签为指导。
• 如果使用血浆标本，浓度将随从全血分离时的温度而变化。血浆浓度可为全血浓度的1/ 2至1/5。有关完整说明，请参阅个别化验标签。
• 此外，《移植学报》(Transplantation Proceedings, 1990年6月)载有立场文件和当年环孢素治疗药物监测会议上达成的广泛共识。血药浓度监测不能代替肾功能监测或组织活检。

药物和其他制剂对环孢素药代动力学和/或安全性的影响

所有的个体药物下面列举的都被证实与环孢素相互作用。此外，同时使用非甾体类抗炎药物(非甾体抗炎药)使用环孢素，特别是在脱水，可加重肾功能障碍。使用其他已知会损害肾功能的药物时应谨慎。

可能加重肾功能障碍的药物

抗生素	抗肿瘤药	抗真菌	抗炎药物	胃肠道代理	Immunosuppressives	其他药物
环丙沙星	美法仑	两性霉素B	azapropazon	西咪替丁	他克莫司	纤维酸衍生物(如苯扎贝特、非诺贝特)
庆大霉素		酮康唑	秋水仙碱	雷尼替丁		甲氨蝶呤
妥布霉素			双氯芬酸
甲氧苄啶和磺胺甲恶唑			甲氧萘丙酸
万古霉素			苏灵大

• 在与环孢素同时使用一种可能表现出附加性或协同性肾损害潜力的药物时，密切监测肾功能(特别是血清肌酸酐)。
• 如果肾功能出现明显损害，应考虑减少环孢素和/或合用药物的剂量或采用替代治疗。
• 环孢素被cyp3a同工酶广泛代谢，特别是CYP3A4，是多药物外排转运蛋白P-的底物糖蛋白．
• 已知各种药物可以增加或降低环孢素的血浆或全血浓度，通常是通过抑制或诱导CYP3A4或p -糖蛋白转运蛋白或两者兼有。
• 降低环孢素吸收的化合物，如奥利司他应该避免。
• 适当的三免疫(环孢素)剂量调整，以达到所需的环孢素浓度是必要的，当药物显著改变环孢素浓度同时使用。(见血液浓度监测）

增加环孢素浓度的药物

钙通道阻滞剂	抗真菌	抗生素	糖皮质激素	其他药物
地尔硫卓 nicardipine 维拉帕米	氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 伏立康唑	阿奇霉素 克拉霉素 红霉素 quinupristin / dalfopristin	甲基强的松龙	别嘌呤醇 胺碘酮 溴麦角环肽 秋水仙碱 达那唑 伊马替尼 胃复安 奈法唑酮 口服避孕药

HIV蛋白酶抑制剂

• 的艾滋病毒蛋白酶抑制剂(例如,indinavir，奈非那韦，例如,saquinavir)已知可以抑制细胞色素P-450 3A，因此可能会增加环孢素的浓度，但是没有关于相互作用的正式研究。
• 这些药物同时使用时应格外小心。

葡萄柚汁

• 葡萄柚和葡萄柚汁有影响新陈代谢，增加环孢素血药浓度，因此应避免。

降低环孢素浓度的药物/膳食补充剂

抗生素	抗惊厥药物	其他药物/膳食补充剂
萘夫西林 利福平	卡马西平 奥卡西平 苯巴比妥 苯妥英	应用波生坦 octreotide 奥利司他 磺吡酮 terbinafine ticlopidine	圣约翰草

应用波生坦

• 合并施打应用波生坦在健康受试者中，使用环孢素(每12小时250 ~ 1000mg，根据耐耐性)和环孢素(每12小时300mg，持续2天，然后给药至Cmin为200 ~ 250ng /mL) 7天，与单独使用环孢素相比，环孢素平均剂量标准化AUC、Cmax和谷浓度分别降低约50%、30%和60%。(见也环孢素对其他药物或制剂的药代动力学和/或安全性的影响)应避免环孢素与波生坦合用。

Boceprevir

• 共同的boceprevir在健康受试者中，与单独给予环孢素时相比，环孢素的平均AUC和Cmax分别增加了约2.7倍和2倍(每日3次，共7天)和环孢素(单次100 mg)。

Telaprevir

• 共同的telaprevir在健康受试者中，与单独给予环孢素(100 mg单次剂量)相比，环孢素(每8小时750 mg，持续11天)与环孢素(第8天10 mg)的平均剂量标准化AUC和Cmax分别增加约4.5倍和1.3倍。

圣约翰草

• 有报道称，环孢素和草药膳食补充剂之间存在严重的药物相互作用，圣约翰草．据报道，这种相互作用可显著降低环孢素的血药浓度，导致亚治疗水平、移植器官排斥反应和移植物丢失。

利福

• 利福已知能增加由细胞色素P-450系统代谢的其他药物的代谢。利福宾与环孢素的相互作用尚未被研究。这两种药物同时使用时应格外小心。

环孢素对其他药物或制剂的药代动力学和/或安全性的影响

• 环孢素是CYP3A4和多种药物外排转运体(如p -糖蛋白)的抑制剂，并可能增加作为CYP3A4底物、p糖蛋白或有机底物的药物的血浆浓度阴离子转运蛋白。
• 环孢素可降低清除率地高辛，秋水仙碱，强的松， HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)和aliskiren, bosentan, dabigatran，repaglinide非甾体抗炎药,西罗莫司，依托泊苷以及其他药物。
• 请参阅其他药物的完整处方信息，以获得进一步信息和具体建议。环孢素与其他药物或制剂合用的决定应由医疗保健提供者在仔细评估益处和风险后作出。

地高辛

• 一些服用地高辛的患者在开始使用环孢素的几天内出现了严重的洋地黄毒性。如果地高辛与环孢素同时使用，应监测血清地高辛浓度。

秋水仙碱

• 有报道称环孢素可能增强秋水仙碱的毒性作用，如肌病和神经病变尤其是肾功能不全的患者。
• 同时给药环孢素和秋水仙碱导致秋水仙碱血浆浓度显著增加。如果秋水仙碱与环孢素同时使用，建议减少秋水仙碱的用量。

HMG Co-A还原酶抑制剂(他汀)

• 文献和上市后的肌毒性病例，包括肌肉疼痛和无力，肌炎,横纹肌溶解，已报道与环孢素与洛伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，很少，fluvastatin．
• 当与环孢素同时使用时，这些剂量他汀类药物应根据标签建议减少。
• 有肌病体征和症状的患者或有严重肾损伤危险因素的患者需要暂时停用或停止他汀类药物治疗，包括肾功能衰竭次于横纹肌溶解．

Repaglinide

• 环孢素可增加瑞格列奈的血药浓度，从而增加发生低血糖症．
• 12名健康男性受试者在环孢素初始剂量后13小时口服两剂100mg环孢素胶囊和单剂0.25 mg瑞格列奈片(0.5 mg片剂的一半)，瑞格列奈平均Cmax和AUC分别增加1.8倍(范围:0.6至3.7倍)和2.4倍(范围:1.2至5.3倍)。
• 密切监测血糖当患者同时服用环孢素和瑞格列奈时，该水平为宜。

Ambrisentan

• 在健康受试者中，与单独使用安布里森坦相比，安布里森坦AUC和Cmax平均分别增加约2倍和1.5倍。
• 当氨布里森坦与环孢素联合给药时，氨布里森坦的剂量不应滴定到推荐的最大日剂量。

蒽环霉素抗生素

• 大剂量的环孢素(例如静脉起始剂量为16 mg/kg/天)可能会增加暴露蒽环霉素抗生素(如阿霉素、米托蒽醌，柔红霉素)癌症病人。

Aliskiren

• 环孢素改变阿利斯基仁的药代动力学，p -糖蛋白和CYP3A4的底物。14名健康受试者同时接受单剂量环孢素(200 mg)和减少剂量阿利斯基伦(75 mg)，与这些受试者单独接受阿利斯基伦时相比，阿利斯基伦的平均Cmax增加了约2.5倍(90% CI: 1.96至3.17)，平均AUC增加了约4.3倍(90% CI: 3.52至5.21)。
• 阿利斯基伦与环孢素联合给药延长了阿利斯基伦消除半衰期(26小时vs 43 ~ 45小时)和Tmax(0.5小时vs 1.5 ~ 2.0小时)。
• 环孢素的平均AUC和Cmax与文献报道值相当。
• 环孢素和阿利斯基伦在这些受试者中联合给药也主要导致不良事件的数量和/或强度增加头疼、热冲洗，恶心想吐，呕吐,嗜眠症．不建议环孢素与阿利斯基伦合用。

应用波生坦

• 在健康受试者中，波生坦和环孢素联合给药导致波生坦剂量标准化谷浓度随时间的平均增加(即第1天约为21倍，第8天为2倍(稳态))，与第1天单独给予波生坦时相比。
• (见也药物和其他制剂对环孢素药代动力学和/或安全性的影响)应避免环孢素与波生坦合用。

Dabigatran

• 环孢素对达比加群浓度的影响尚未得到正式研究。
• 同时给药达比加群和环孢素可能导致血浆达比加群浓度增加，由于环孢素的P-gp抑制活性。
• 应避免环孢素与达比加群合用。

钾保留利尿剂

• 环孢素不应与钾-节省利尿剂，因为血钾过高可能发生的。
• 当环孢素与保钾药物(如:血管紧张素-转换酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂)，含钾药物以及富含钾的患者饮食．在这些情况下控制钾水平是可取的。

非甾体抗炎药(NSAID)相互作用

• 当环孢素与非甾体抗炎药联合使用时，应密切监测临床状态和血清肌酐类风湿性关节炎病人。(见警告）
• 据报道，环孢素与两者之间存在药效学上的相互作用甲氧萘丙酸和苏灵大，即伴随使用与肾功能的添加性下降有关，由^99米tc -二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和(对氨基马尿酸)多环芳烃许可。
• 虽然伴随管理双氯芬酸它不影响环孢素的血药浓度，但与双氯芬酸血药浓度约翻倍有关，偶尔有可逆性肾功能下降的报告。
• 因此，双氯芬酸的剂量应该在治疗范围的低端。

甲氨蝶呤交互

• 初步数据表明甲氨蝶呤类风湿与环孢素联用关节炎患者(N=20)，甲氨蝶呤浓度(AUCs)增加约30%，其代谢物7-羟基甲氨蝶呤浓度(AUCs)下降约80%。
• 这种相互作用的临床意义尚不清楚。环孢素浓度似乎没有改变(N=6)。

西罗莫司

• 血清肌酐的升高在使用西罗莫司与全剂量环孢素联合使用。
• 减少环孢素剂量通常可逆转这种效应。同时给药环孢素显著增加西罗莫司的血药水平。
• 为了尽量减少西罗莫司血药浓度的增加，建议在环孢素给药4小时后给予西罗莫司。

硝苯地平

• 牙龈增生频繁时硝苯地平与环孢素同时使用已有报道。
• 同时使用硝苯地平应避免在患者中牙龈增生发展为环孢素的副作用。

甲基强的松龙

• 大剂量甲基强的松龙与环孢素同时使用时发生惊厥已有报道。

其他免疫抑制药物和制剂

牛皮癣接受其他免疫抑制剂的患者或放射治疗(包括PUVA和UVB)不应同时接受环孢素，因为可能过量免疫抑制．

环孢素对活疫苗疗效的影响

• 在环孢素治疗期间，疫苗接种可能不那么有效。活的使用疫苗应该避免。
• 有关环孢素的更多信息药物的相互作用请致电1-888-NOW-NOVA(1-888-669-6682)与诺华医疗事务部联系。

• 没有足够的和良好的对照研究怀孕了妇女，因此，Sandimmune(环孢素)不应在怀孕除非对母亲的潜在好处可以抵消对胎儿的潜在风险。
• 环孢素存在于母乳．因为有可能出现严重的药物不良反应护理如果婴儿没有使用Sandimmune，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是停止哺乳还是停止使用该药物。