法希加(达格列净)的副作用

Farxiga（dapagliflozin)是一种钠-葡萄糖共转运体(SGLT2)抑制剂糖尿病用于改善糖尿病患者血糖控制的药物2型糖尿病．

SGLT2存在于肾小管中，负责重新吸收肾脏从血液中过滤出的大部分葡萄糖。通过抑制SGLT2, Farxiga减少了过滤后葡萄糖的重吸收，从而增加了尿液中葡萄糖的排泄。

Farxiga不推荐用于中重度患者肾脏疾病．

没有明显的药物的相互作用已报道Farxiga的使用。

第二次和第三次不建议使用Farxiga三学期制的怀孕；它可能会伤害胎儿。

Farxiga是否在体内排泄尚不清楚母乳．目前，制造商不建议使用Farxiga母乳喂养．

Farxiga常见的副作用是什么?

Farxiga常见的副作用包括

• 阴道酵母感染，
• 阴茎的酵母感染
• 鼻咽炎(上呼吸道感染通常与喉咙痛，流鼻涕，鼻塞,打喷嚏),
• 排尿的改变(尿紧迫性尿频、尿量大)。

法克西加有哪些严重的副作用?

Farxiga的严重副作用包括

• 低血压官网地址bwin（低血压)，
• 肾脏功能障碍,
• 脱水，
• 低血糖（低血糖症)与胰岛素或者胰岛素促分泌素，
• 低密度脂蛋白增加胆固醇(低密度),
• 膀胱癌,
• 过敏反应。

没有提供资料

尿葡萄糖阳性

• 不建议用尿糖试验监测血糖控制SGLT2抑制剂因为SGLT2抑制剂增加尿葡萄糖排泄，并导致尿葡萄糖试验阳性。
• 使用替代方法监测血糖控制。

1,5-无水葡糖醇(1,5- ag)测定干扰

• 不建议用1,5- ag法监测血糖控制，因为在评估服用SGLT2抑制剂的患者的血糖控制时，1,5- ag的测量是不可靠的。
• 使用替代方法监测血糖控制。

以下重要的不良反应描述如下以及在标签的其他地方:

• 体积损耗
• 酮症酸中毒在患有糖尿病
• 尿脓毒病和肾盂肾炎
• 低血糖伴随胰岛素和胰岛素促分泌剂的使用
• 坏死性筋膜炎会阴的(福涅氏)坏疽）
• 生殖器真菌感染

临床试验经验

• 因为临床试验由于在不同的条件下进行，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，也不能反映在临床实践中观察到的不良反应率。
• 法希加已经在临床试验中被评估用于患有2型糖尿病在糖尿病患者中心脏衰竭．
• Farxiga的总体安全性在研究适应症中是一致的。
• 严重低血糖和糖尿病酮症酸中毒(DKA)仅在患者中观察到糖尿病糖尿病。

2型糖尿病患者的临床试验

Farxiga 5和10mg用于血糖控制的12项安慰剂对照研究

• 表1中的数据来自12项血糖控制安慰剂对照研究2型糖尿病12 - 24周。
• 在4项研究中Farxiga被用作单药治疗，在8项研究中Farxiga被用作背景抗糖尿病治疗的附加或联合治疗二甲双胍．
• 这些数据反映了2338名患者暴露于Farxiga，平均暴露时间为21周。
• 患者接受安慰剂(N=1393)、Farxiga 5mg (N=1145)或Farxiga 10mg (N=1193)每日1次。
• 人口的平均年龄为55岁，2%的人年龄超过75岁。
• 人口的50%是男性;81%是白人，14%是亚洲人，3%是黑人或非洲裔美国人。
• 在基线时，人群有糖尿病平均6年，有一个平均值糖化血红蛋白(HbA1c)为8.3%，21%存在糖尿病微血管并发症。
• 92%的患者基线肾功能正常或轻度受损，8%的患者中度受损(平均eGFR 86 mL/min/1.73 m)²）.

表2显示了与使用Farxiga相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，Farxiga组比安慰剂组更常见，在Farxiga 5mg或Farxiga 10mg治疗的患者中至少有2%发生。

表2:安慰剂对照血糖控制研究中，=2%的Farxiga治疗患者报告了不良反应

不良反应	患者百分比
	12项安慰剂对照研究
	安慰剂 N = 1393	法西加5毫克 N = 1145	法西加10毫克 N = 1193
女性生殖器真菌感染*	1．5	8.4	6.9
鼻咽炎	6.2	6.6	6.3
尿路感染__	3．7	5.7	4.３
背部疼痛	3.2	3．1	4.2
增加排尿‡	1.7	2.9	3.8
男性生殖器真菌感染§	0.3	2.8	2.7
恶心想吐	2.4	2.8	2.5
流感	2．3	2.7	2．3
血脂异常	1．5	2.1	2.5
便秘	1．5	2．2	1.9
排尿不适	0.7	1．6	2.1
四肢疼痛	1．4	2．0	1.7
*生殖器真菌感染包括以下不良反应，按女性报告的频率排序:外阴阴道真菌感染、阴道感染、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌生殖器感染、外阴炎、泌尿生殖道感染、外阴脓肿和细菌性阴道炎。(N女性:安慰剂=677,Farxiga 5 mg=581, Farxiga 10 mg=598)。 __尿路感染包括以下不良反应，按报道频率排序:尿路感染、膀胱炎、埃希氏杆菌属尿路感染、泌尿生殖道感染、肾盂肾炎、三角炎、尿道炎、肾脏感染、前列腺炎。 ‡排尿增多包括以下不良反应，按报道频率排序:少尿、多尿和尿量增加。 §生殖道真菌感染包括以下不良反应，按男性报告频率排序:秃头炎、生殖道真菌感染、念珠菌炎、生殖道念珠菌病、男性生殖道感染、阴茎感染、龟头骨炎、感染龟头骨炎、生殖道感染和龟头骨病。(男性N:安慰剂=716,Farxiga 5 mg=564, Farxiga 10 mg=595)。

Farxiga 10 mg用于血糖控制的13项安慰剂对照研究

• Farxiga 10 mg也在一个更大的血糖控制安慰剂对照研究池中对2型糖尿病患者进行了评估。
• 该库包括13项安慰剂对照研究，包括3项单药治疗研究，9项背景抗糖尿病治疗研究的附加研究，以及一项与二甲双胍初步联合研究。
• 在这13项研究中，2360名患者每天接受一次Farxiga 10 mg治疗，平均暴露时间为22周。
• 人口的平均年龄为59岁，4%的人年龄在75岁以上。
• 58%(58%)的人口是男性;84%是白人，9%是亚洲人，3%是黑人或非洲裔美国人。
• 基线时，该人群平均患有糖尿病9年，平均糖化血红蛋白为8.2%，30%患有微血管疾病。
• 88%的患者基线肾功能正常或轻度受损，11%的患者中度受损(平均eGFR 82 mL/min/1.73 m)²）.

体积损耗

• 法西加引起渗透性利尿，可能导致血管内容积减少。
• 与体积耗竭相关的不良反应(包括脱水血容量减少,直立性低血压,或低血压)在12项研究和13项研究中，短期安慰剂对照组和DECLARE研究中2型糖尿病患者的数据见表3。

表3:Farxiga治疗2型糖尿病患者临床研究中与体积衰竭相关的不良反应*

	12项安慰剂对照研究			13项安慰剂对照研究		申报的研究
	安慰剂	法西加5毫克	法西加10毫克	安慰剂	法西加10毫克	安慰剂	法西加10毫克
总人口数N (%)	N = 1393 5 (0.4%)	N = 1145 7 (0.6%)	N = 1193 9 (0.8%)	N = 2295 17 (0.7%)	N = 2360 27 (1.1%)	N = 8569 207 (2.4%)	N = 8574 213 (2.5%)
亚组n (%)
服用利尿剂的病人	n = 55 1 (1.8%)	n = 40 0	n = 31 3. (9.7%)	n = 267 4 (1.5%)	n = 236 6 (2.5%)	n = 934 57 (6.1%)	n = 866 57 (6.6%)
eGFR≥30且<60 mL/min/1.73 m的中度肾损害患者2	n = 107 2 (1.9%)	n = 107 1 (0.9%)	n = 89 1 (1.1%)	n = 268 4 (1.5%)	n = 265 5 (1.9%)	n = 658 30. (4.6%)	n = 604 35 (5.8%)
患者年龄≥65岁	n = 276 1 (0.4%)	n = 216 1 (0.5%)	n = 204 3. (1.5%)	n = 711 6 (0.8%)	n = 665 11 (1.7%)	n = 3950 121 (3.1%)	n = 3948 117 (3.0%)
*容量衰竭包括脱水、低容量、体位性低血压或低血压。

低血糖症

• 研究中2型糖尿病患者发生低血糖的频率见表4。当Farxiga与磺酰脲类或胰岛素联合使用时，低血糖发生率更高。

表4:重度低血糖*和血糖< 54 mg/dL的低血糖发生率^__2型糖尿病患者的血糖控制临床研究

	安慰剂/主动控制	法西加5毫克	法西加10毫克
单药治疗(24周)	N = 75	N = 64	N = 70
严重[n (%)]	0	0	0
葡萄糖<54 mg/dL [n (%)]	0	0	0
二甲双胍附加品(24周)	N = 137	N = 137	N = 135
严重[n (%)]	0	0	0
葡萄糖<54 mg/dL [n (%)]	0	0	0
格列美脲附加品(24周)	N = 146	N = 145	N = 151
严重[n (%)]	0	0	0
葡萄糖<54 mg/dL [n (%)]	1 (0.7)	3 (2.1)	5 (3.3)
二甲双胍和磺酰脲(24周)	N = 109	-	N = 109
严重[n (%)]	0	-	0
葡萄糖<54 mg/dL [n (%)]	3 (2.8)	-	7 (6.4)
吡格列酮附加品(24周)	N = 139	N = 141	N = 140
严重[n (%)]	0	0	0
葡萄糖<54 mg/dL [n (%)]	0	1 (0.7)	0
DPP4抑制剂添加剂(24周)	N = 226	- - - - - -	N = 225
严重[n (%)]	0	- - - - - -	1 (0.4)
葡萄糖<54 mg/dL [n (%)]	1 (0.4)	- - - - - -	1 (0.4)
胰岛素附加或不附加其他OADs‡(24周)	N = 197	N = 212	N = 196
严重[n (%)]	1 (0.5)	2 (0.9)	2 (1.0)
葡萄糖<54 mg/dL [n (%)]	43 (21.8)	55 (25.9)	45 (23.0)
*严重低血糖发作被定义为意识或行为严重受损的发作，需要外部(第三方)协助，无论血糖水平如何，均可在干预后迅速恢复。 __血糖<54 mg/dL (3 mmol/L)的低血糖发作被定义为符合血糖标准但不符合严重发作的低血糖发作。 ‡口服抗糖尿病疗法。

• 在DECLARE研究中，8574例Farxiga治疗的患者中有58例(0.7%)报告了严重的低血糖事件，8569例安慰剂治疗的患者中有83例(1.0%)报告了严重的低血糖事件。

生殖器真菌感染

• 在血糖控制试验中，Farxiga治疗的生殖器真菌感染更频繁。
• 在12项安慰剂对照研究中，0.9%的安慰剂组患者，5.7%的Farxiga 5mg组患者，4.8%的Farxiga 10mg组患者报告了生殖器真菌感染。
• 因生殖器感染而终止研究的安慰剂治疗组为0%，Farxiga 10 mg治疗组为0.2%。
• 女性比男性更常报告感染(见表1)。
• 最常报告的生殖器真菌感染是外阴阴道真菌感染的女性和龟头炎在男性。
• 在研究期间，有生殖器真菌感染史的患者比无既往病史的患者更有可能发生生殖器真菌感染(分别为10.0%、23.1%和25.0%，安慰剂组为0.8%、5.9%和5.0%，Farxiga组为10mg和Farxiga组为5.0%)。
• 在DECLARE研究中，接受Farxiga治疗的患者中有<0.1%的人报告严重的生殖器真菌感染，而接受安慰剂治疗的患者中有<0.1%的人报告严重的生殖器真菌感染。
• 在接受Farxiga治疗的患者中，0.9%的患者报告了导致研究药物停药的生殖器真菌感染，而在接受安慰剂治疗的患者中，这一比例<0.1%。

过敏反应

• 过敏反应(例如:血管性水肿，荨麻疹Farxiga治疗报告了过敏反应)。
• 在血糖控制研究中，严重的过敏反应和严重的皮肤不良反应血管性水肿在0.2%的对照治疗患者和0.3%的farxiga治疗患者中报告。
• 如果发生过敏反应，停止使用Farxiga;按照标准治疗和监测，直到症状和体征消失。

糖尿病患者酮症酸中毒

• 在DECLARE研究中，farxga治疗组的8574例患者中有27例报告了糖尿病酮症酸中毒(DKA)事件，8569例患者中有12例报告了DKA事件

安慰剂组的病人。这些事件在研究期间均匀分布。

实验室测试

血清增加肌酸酐eGFR降低

• 启动SGLT2抑制剂(包括Farxiga)会导致血清肌酐小幅升高和eGFR降低。
• 在基线时肾功能正常或轻度受损的患者中，这些血清肌酐和eGFR的变化通常发生在开始治疗的几周内，然后稳定下来。
• 不符合此模式的升高应进一步评估，以排除急性肾损伤的可能性。
• 停药后对eGFR的急性影响逆转，提示急性血流动力学变化可能在Farxiga观察到的肾功能变化中起作用。

红细胞压积增加

• 在13项安慰剂对照的血糖控制研究中，平均血糖水平高于基线水平血细胞比容从第1周开始，一直持续到第16周，观察到与基线的最大平均差值。
• 第24周时，安慰剂组红细胞压积较基线的平均变化为−0.33%，Farxiga 10 mg组为2.30%。
• 到第24周，0.4%的安慰剂治疗组和1.3%的Farxiga 10 mg治疗组的红细胞压积为>55%。

低密度脂蛋白胆固醇增加

• 在13项安慰剂对照的血糖控制研究中，平均血糖水平较基线有所变化脂质与安慰剂治疗的患者相比，farxga治疗的患者报告了这些值。
• 第24周，总胆固醇与基线相比的平均变化百分比为0.0% vs 2.5%， -1.0% vs 2.9%低密度脂蛋白胆固醇分别为安慰剂组和Farxiga 10 mg组。
• 在DECLARE研究中，4年后总胆固醇与基线的平均变化为0.4 mg/dL与-4.1 mg/dL， -2.5 mg/dL与-4.4 mg/dL低密度脂蛋白胆固醇分别在法西加治疗组和安慰剂组。

血清碳酸氢盐减少

• 在一项研究中，Farxiga 10 mg与exenatide缓释组(二甲双胍背景下)，4例(1.7%)伴随治疗的患者血清碳酸氢盐值小于或等于13 mEq/L，而Farxiga和艾塞那肽缓释组各1例(0.4%)。

DAPA-HF心力衰竭研究

• 在DAPA-HF中未发现新的不良反应心失败的研究。

上市后经验

• 在糖尿病患者批准使用Farxiga的过程中，还发现了其他不良反应。由于这些反应是在规模不确定的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物接触的因果关系。
  • 酮症酸中毒
  • 急性肾损伤
  • 尿败血症和肾盂肾炎
  • 坏死性筋膜炎会阴的(福涅氏)坏疽）
  • 皮疹