恩布雷(依那西普)的副作用

恩利（道,)是一个肿瘤坏死因子抑制剂用于治疗类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，银屑病关节炎和斑块牛皮癣．

Enbrel通过阻断肿瘤坏死因子α (TNF α)起作用。TNF是一种蛋白质，当身体有炎症时产生，身体对损伤的反应。TNF促进炎症及其相关反应发热和标志(疼痛，压痛和肿胀)在几种炎症情况下，包括类风湿性关节炎而且强直性脊柱炎．

Enbrel是一种合成(人造)蛋白，与TNF - α结合。因此，它就像海绵一样从关节和血液中去除大部分TNF α。这可以防止TNF -促进炎症和发热，疼痛类风湿或风湿性关节炎患者的关节有压痛和肿胀银屑病关节炎还有强直性脊柱炎。

Enbrel可预防慢性关节炎患者关节的渐进性破坏类风湿性关节炎和关节炎的牛皮癣．

Enbrel常见的副作用包括

• 轻度至中度瘙痒、注射部位疼痛、肿胀和发红，
• 头疼，
• 头晕,
• 刺激鼻腔和咽喉。

Enbrel的严重副作用包括

• 感染恶化或增加，癌症，多发性硬化症、脊髓炎、视神经炎，严重的低血细胞计数(全血细胞减少)，以及
• 新发病例或病情恶化充血性心力衰竭．

药物的相互作用包括Enbrel的生活疫苗因为Enbrel可能会降低免疫系统的反应。结合Enbrel和anakinra或abatacept，药物这也降低了免疫系统的反应，可能会增加严重感染的风险。

尚未进行Enbrel的研究怀孕了女性。Enbrel仅在明确需要时用于孕妇。

Enbrel是否在体内排泄尚不清楚母乳．由于对婴儿有严重影响的风险，应决定是否停止使用母乳喂养恩利。

最常见的副作用有:

• 轻度至中度瘙痒，
• 疼痛,
• 注射部位肿胀发红，
• 头疼，
• 头晕，
• 鼻和喉。

TNF α在免疫系统对感染的反应中起着重要作用。因此，用依那西普阻断TNF α的作用可能会恶化或增加感染的发生，如

• 肺结核，
• 细菌脓毒症，
• 侵入性的真菌感染(如组织胞浆菌病),
• 其他机会性感染(主要发生在免疫系统受到抑制的患者身上的感染)。

严重感染的患者不应接受依那西普，如果患者出现严重感染，则应停用依那西普。易感染的患者，如病情晚期或控制不良的患者，应谨慎使用依那西普糖尿病．儿童在使用依那西普治疗前应接受推荐的免疫接种。

一些报道的相关疾病可能与依那西普有关，也可能与依那西普无关。

其他重要的副作用包括:

• 癌症，
• 多发性硬化症，
• 脊髓炎,
• 视神经炎．

因此，依那西普不推荐用于中枢神经系统(脑和/或脊髓)预先存在疾病的人或患有多发性硬化症脊髓炎或视神经炎。此外，在使用依那西普的患者中，也有罕见的严重低血细胞计数(全血细胞减少)病例。新增充血性病例或充血性加重心脏衰竭可能发生。

以下严重不良反应将在标签的其他部分进行更详细的讨论:

• 严重的感染
• 神经系统反应
• 恶性肿瘤
• 患者心失败
• 血液反应
• 乙型肝炎重新激活
• 过敏反应
• 自身免疫
• 免疫抑制

临床试验经验

• 在临床研究和上市后经验中，Enbrel最严重的不良反应是感染、神经事件、瑞士法郎和血液学事件。
• Enbrel最常见的不良反应为感染和注射部位反应。
• 因为临床试验由于在不同的条件下进行，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也不能预测在临床实践中观察到的不良反应率。

成人类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎或斑块性银屑病患者的不良反应

• 下面描述的数据反映了2219例暴露于Enbrel的成年患者类风湿性关节炎研究人员对182例PsA患者进行了长达80个月的随访，对138例AS患者进行了长达6个月的随访，对1204例PsO成年患者进行了长达18个月的随访。
• 在对照试验中，在研究适应症中，因不良事件中止治疗的enbrel治疗患者的比例约为4%。

儿科患者的不良反应

• 总的来说，儿科患者的不良反应与成人患者的不良反应在频率和类型上相似。
• 在一项48周的临床研究中，211名4至17岁的小儿PsO患儿报告的不良反应与以往研究中在成人PsO患者中看到的类似。在一项开放标签扩展研究中评估了长达264周的长期安全性，没有发现新的安全信号。
• 在儿童开放性临床研究中贾2 ~ 4岁儿童报告的不良反应与年龄较大儿童报告的不良反应相似。

感染

• 感染，包括病毒、细菌和真菌感染，已在成人和儿童患者中观察到。感染已被注意到在所有身体系统，并已报告在患者接受单独恩布雷或联合其他免疫抑制剂。
• 在试验的对照部分，Enbrel和各自的对照组(安慰剂或甲氨蝶呤)之间的感染类型和严重程度相似类风湿性关节炎和PsA患者)类风湿性关节炎、PsA、AS和PsO患者。
• 年的感染率类风湿性关节炎和成年PsO患者分别见表3和表4。感染主要包括上呼吸道感染，鼻窦炎而且流感．
• 在RA、PsA、AS和PsO试验的对照部分中，严重感染率相似(安慰剂组为0.8%，MTX组为3.6%，Enbrel/Enbrel + MTX治疗组为1.4%)。
• 在风湿病适应症的临床试验中，患者经历的严重感染包括但不限于:
  • 肺炎，
  • 蜂窝织炎，
  • 脓毒性关节炎，
  • 支气管炎，
  • 肠胃炎，
  • 肾盂肾炎，
  • 脓毒症，
  • 脓肿而且骨髓炎．
• 在成年PsO患者的临床试验中，患者经历的严重感染包括但不限于:
  • 肺炎，
  • 蜂窝织炎,
  • 肠胃炎,
  • 脓肿和骨髓炎。
• 在开放标签扩展试验中，严重感染的发生率没有增加，与对照试验中接受Enbrel和安慰剂治疗的患者的发生率相似。
• 在66项涉及17,505名患者的全球临床试验中(21,015名患者-治疗年)，肺结核在大约0.02%的患者中观察到。在美国和加拿大的38项临床试验和4项队列研究中，17696例患者(27169例患者-治疗年)中，约0.006%的患者观察到结核病。这些研究包括肺结核和肺外结核的报告。
• 小儿PsO患者中报告的感染类型和贾一般较轻，与一般儿科人群中常见的症状一致。2例发生JIA水痘无菌性脑膜炎的感染及体征和症状，无后遗症。

注射部位反应

• 在风湿适应症的安慰剂对照试验中，约37%接受Enbrel治疗的患者出现注射部位反应。在PsO患者的对照试验中，接受Enbrel治疗的15%的成人患者和7%的儿童患者在治疗的前3个月出现注射部位反应。
• 所有注射部位反应均为轻度至中度(红斑、瘙痒、疼痛、肿胀、出血、瘀伤)，一般不需要停药。
• 注射部位反应一般发生在第一个月，随后频率下降。
• 注射部位反应平均持续时间为3 ~ 5天。7%的患者在随后的注射中出现了先前注射部位的红肿。

其他不良反应

表3总结了成人RA患者报告的不良反应。在PsA或AS患者中观察到的不良反应类型与RA患者中观察到的不良反应类型相似。

表3:对照临床试验中成人RA患者出现不良反应的百分比

反应	安慰剂对照一个(研究一、研究二和二期研究)		主动控制b(研究3)
	安慰剂 (n = 152)	恩利c (n = 349)	MTX (n = 217)	恩利c (n = 415)
	患者百分比		患者百分比
感染d(总)	39	50	86	81
上呼吸道感染e	30.	38	70	65
非上呼吸道感染	15	21	59	54
注射部位反应	11	37	18	43
腹泻	9	8	16	16
皮疹	2	3.	19	13
瘙痒	1	2	5	5
发热	-	3.	4	2
荨麻疹	1	-	4	2
超敏反应	-	-	1	1
一个包括来自6个月研究的数据，其中患者在两个手臂同时接受MTX治疗。 b学习时间为2年。 c任何剂量。 d包括细菌、病毒和真菌感染。 e上呼吸道感染以上呼吸道感染、鼻窦炎和流感最为常见。

在安慰剂对照的成人PsO试验中，50 mg每周2次剂量组报告不良反应的患者百分比与25 mg每周2次剂量组或安慰剂组观察到的患者百分比相似。

表4总结了研究I和研究II中报道的成年PsO患者的不良反应。

表4:临床试验安慰剂对照部分中PsO患者不良反应的百分比(研究I和II)

反应	安慰剂 (n = 359)	恩利一个 (n = 876)
	患者百分比
感染b(总)	28	27
非上呼吸道感染	14	12
上呼吸道感染c	17	17
注射部位反应	6	15
腹泻	2	3.
皮疹	1	1
瘙痒	2	1
荨麻疹	-	1
超敏反应	-	1
发热	1	-
一个包括25mg皮下注射(SC)每周一次(QW)， 25mg皮下注射每周两次(BIW)， 50mg皮下注射QW和50mg皮下注射BIW剂量。 b包括细菌、病毒和真菌感染。 c上呼吸道感染以上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻窦炎最为常见。

免疫原性

• 与所有治疗性蛋白一样，该蛋白具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。
• 此外，在检测中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括检测方法、样品处理、样品收集时间、伴随药物和潜在疾病。
• 由于这些原因，将以下研究中依那西普的抗体发生率与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

免疫原性

• 在多个时间点对RA、PsA、AS或PsO患者进行依那西普抗体检测。
• 在约6%的RA、PsA、AS或PsO成年患者的血清中至少检测到一次针对TNF受体部分或Enbrel药物的其他蛋白质成分的抗体。
• 这些抗体都是非中和性的。JIA患者的结果与Enbrel治疗的成年RA患者的结果相似。
• 在评估依那西普暴露长达120周的成人PsO研究中，患者在24、48、72和96周的评估时间点检测呈阳性的百分比在3.6%-8.7%之间，并且都是非中和的。
• 患者检测呈阳性的百分比随着研究时间的增加而增加;然而，这一发现的临床意义尚不清楚。未观察到抗体发展与临床反应或不良事件的明显相关性。
• Enbrel暴露120周后的免疫原性数据尚不清楚。
• 在小儿PsO研究中，约10%的受试者在48周时产生依那西普抗体，约16%的受试者在264周时产生依那西普抗体。
• 所有这些抗体都是非中和性的。然而，由于免疫原性测定的局限性，结合和中和抗体的发生率可能还没有可靠地确定。
• 数据反映了测试结果被认为对依那西普抗体阳性的患者的百分比ELISA并且高度依赖于分析的敏感性和特异性。

自身抗体

• RA患者在多个时间点对血清样本进行了自身抗体检测。
• 在RA研究I和II中，经抗核抗体(ANA)评估后出现新的ANA阳性(滴度≥1:40)的患者中，接受Enbrel治疗的患者(11%)比接受安慰剂治疗的患者(5%)高。
• 放射免疫测定(Enbrel组15%，安慰剂组4%)和Crithidia luciliae测定(Enbrel组3%，安慰剂组无)产生新的抗双链DNA抗体阳性的患者比例也更高。
• 与安慰剂治疗的患者相比，接受Enbrel治疗的患者出现抗心磷脂抗体的比例同样增加。
• 在RA研究III中，与MTX患者相比，Enbrel患者中没有发现自身抗体发展增加的模式。

上市后经验

在成人和儿科患者批准使用Enbrel期间，已经报道了不良反应。由于这些反应是在规模不确定的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与Enbrel暴露的因果关系。

不良反应按身体系统分类如下:

• 血液和淋巴系统疾病:全血细胞减少症,贫血白血球减少症,嗜中性白血球减少症，血小板减少症，淋巴结病、再生障碍性贫血
• 心脏疾病:充血性心力衰竭
• 胃肠道功能紊乱:炎症性肠病（炎症性肠病）
• 一般疾病:血管性水肿，胸部疼痛
• 肝胆的障碍:自身免疫性肝炎，转氨酶升高，乙型肝炎重新激活
• 免疫失调:巨噬细胞激活综合征，全身性血管炎，结节病
• 肌肉骨骼和结缔组织疾病:红斑狼疮式综合症
• 肿瘤良性的,恶性，且未指明:黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌，默克尔细胞癌
• 神经系统疾病:抽搐，多发性硬化，髓鞘脱失视神经炎、横断性脊髓炎、感觉异常
• 眼障碍:葡萄膜炎，巩膜炎
• 呼吸、胸椎和纵隔疾病:间质性肺病
• 皮肤和皮下组织疾病:皮肤的红斑狼疮狼疮,皮肤血管炎(包括白细胞破片性血管炎)，多形性红斑， Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解，皮下结节，新发或恶化牛皮癣(所有亚型包括脓疱型和掌跖型)

机会性感染，包括非典型分枝杆菌感染，带状疱疹，曲霉病而且耶氏肺孢子菌肺炎在上市后使用中也有原生动物感染的报告。

罕见(< 0.1%)病例炎症性肠病有报道在JIA患者中使用Enbrel, Enbrel对炎症性肠病．

尚未对Enbrel进行具体的药物相互作用研究。

疫苗

• 大多数接受Enbrel治疗的PsA患者能够对肺炎球菌多糖产生有效的b细胞免疫反应疫苗但滴度总体上略低，与未接受Enbrel的患者相比，滴度上升2倍的患者较少。
• 其临床意义尚不清楚。接受Enbrel的患者可能同时接受接种疫苗， live除外疫苗．
• 目前还没有关于活体感染继发传播的数据疫苗在接受Enbrel的病人中。
• 大量暴露于水痘病毒的患者应暂时停止Enbrel治疗，并考虑使用水痘带状疱疹免疫球蛋白进行预防性治疗。

免疫调节生物制品

• 在一项研究中，活动性RA患者同时接受Enbrel和anakinra治疗长达24周，观察到7%的严重感染率，高于单独使用Enbrel观察到的感染率(0%)，与单独使用Enbrel相比，没有导致更高的ACR缓解率。
• 最常见的感染为细菌性肺炎(4例)和蜂窝组织炎(4例)。
• 一个病人肺纤维化肺炎死于呼吸衰竭。
• 2%的患者同时接受Enbrel和anakinra治疗，出现中性粒细胞减少症(ANC < 1 x 10⁹/ L)。
• 在临床研究中，同时使用abatacept和Enbrel会导致严重不良事件的发生率增加，包括感染，并且没有显示出增加的临床获益。

环磷酰胺

• Enbrel在并发治疗患者中的应用环磷酰胺不建议进行治疗。

柳氮磺胺吡啶

• 在临床研究中接受既定治疗的病人柳氮磺胺吡啶注意到，与单独使用Enbrel或柳氮磺胺嘧啶治疗组相比，加入Enbrel后，平均中性粒细胞计数轻微下降。
• 这一观察结果的临床意义尚不清楚。