Harvoni的副作用(sofosbuvir和ledipasvir)

Harvoni (sofosbuvirledipasvir)是一种直接作用抗病毒药物的组合，用于治疗慢性感染丙型肝炎病毒(丙肝病毒)、基因型1的成年人。

Sofosbuvir在生效前会在体内转化为活性形式。sofosbuvir的活性形式通过干扰a直接阻断HVC的复制丙型肝炎被称为NS5B的病毒酶Ledipasvir是另一种抑制剂丙型肝炎一种叫做NS5A的病毒酶，它也是病毒复制所需要的。

这两个药物会干扰人体所需的酶肝炎C病毒繁殖并制造新的病毒病毒，从而降低整体病毒载量。索福布韦的疗效已在患有肝炎C病毒基因型1、2、3和4。

Harvoni常见的副作用包括

• 头疼，
• 乏力，
• 恶心想吐，
• 失眠，
• 腹泻,
• 弱点．

Harvoni的严重副作用包括

• 严重症状低心心率(心动过缓)与胺碘酮．

药物的相互作用包括Harvoni的胺碘酮因为联合用药会增加严重心脏相关副作用的风险，包括低心率(心动过缓)。

• Harvoni不能与Sovaldi或其他含有sofosbuvir的药物。
• 酸还原剂，如抗酸剂，组胺2受体拮抗剂，和质子泵抑制剂（质子泵抑制剂)可能通过降低ledipasvir的血药水平而降低Harvoni治疗的有效性。
• 反癫痫发作药物包括卡马西平，苯妥英，苯巴比妥，以及奥卡西平可能会增加Harvoni的分解，导致治疗效果降低。
• 与Harvoni同时服用圣约翰草或利福平也可能降低治疗效果，不建议使用。
• 某些用于治疗的药物肺结核（结核病)感染可能会降低Harvoni治疗的效果。
• 服用利福平的病人，利福,或rifapentine服用Harvoni前应咨询医生或药剂师。
• Harvoni和伐可能会显著增加瑞舒伐他汀的血药浓度，增加严重肌肉损伤等副作用的风险。
• 药物与某些药物的相互作用艾滋病毒抗逆转录病毒疗法和Harvoni已经有报道。

如果Harvoni是用利巴韦林时，联合方案禁忌怀孕了女性和男性的女性伴侣是怀孕了．没有足够的人体数据来确定Harvoni单独是否会对怀孕结果。

目前尚不清楚Harvoni的成分ledipasvir或sofosbuvir或其代谢产物是否存在于人体内母乳,影响母乳生产或有影响母乳喂养的婴儿。如果Harvoni与利巴韦林同时使用护理母亲关于利巴韦林的信息也适用于该联合方案。请先咨询医生母乳喂养．

警告

• 心率低的风险增加(心动过缓)当Harvoni与胺碘酮（Cordarone）.
• Harvoni不应与Sovaldi (sofosbuvir)或其他含有sofosbuvir的药物合用。

以下严重不良反应描述如下，并在标签中注明:

• 与胺碘酮合用时出现严重症状性心动过缓。

临床试验经验

因为临床试验由于在不同的条件下进行，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，也不能反映实际中观察到的不良反应率。

如果Harvoni与利巴韦林一起用于成人，请参阅利巴韦林的处方信息，以了解利巴韦林相关不良反应的描述。

成人临床试验

Harvoni的安全性评估是基于三项随机、开放标签的iii期临床试验(ION-3、ION-1和ION-2)的数据汇总，这些临床试验是针对基因1型HCV补偿患者的肝脏疾病(有或没有)肝硬化)，包括215、539和326名受试者，他们分别在8周、12周和24周内每天口服一次Harvoni。

由于不良事件而永久停止治疗的受试者比例分别为0%、小于1%和1%，接受Harvoni治疗8周、12周和24周的受试者比例分别为1%。

最常见的不良反应(至少10%)为乏力而且头疼在接受8、12或24周Harvoni治疗的受试者中。

表4列出了在接受Harvoni治疗8周、12周或24周的临床试验中，至少5%的受试者观察到的不良反应(研究者评估为因果相关的不良事件，所有等级)。表4中不良反应大多发生在严重程度为1级时。并列表是为了简化表示;由于试验设计不同，不应在试验之间进行直接比较。

表4:接受Harvoni治疗8周、12周或24周的受试者中=5%报告了不良反应(所有级别)

	Harvoni 8周 (N = 215)	Harvoni 12周 (N = 539)	Harvoni 24周 (N = 326)
乏力	16%	13%	18%
头疼	11%	14%	17％
恶心想吐	6％	7%	9%
腹泻	4%	3％	7%
失眠	3％	5%	6％

• Harvoni的安全性评估也基于三个开放标签试验(Study 1119, ION-4和ELECTRON-2)的汇总数据，这些试验涉及118名慢性HCV基因型4,5或6感染的代偿患者肝疾病(有或没有)肝硬化）.
• 受试者每天口服一次Harvoni，持续12周。
• 慢性HCV基因型4、5或6感染代偿性肝病患者的安全性与慢性HCV基因型1感染代偿性肝病患者的安全性相似肝脏疾病．
• 最常见的不良反应发生在至少10%的受试者中是虚弱(18%)，头疼(14%)和乏力(10%)。

肝硬化患者的不良反应

• Harvoni联合或不联合利巴韦林的安全性评估基于一项随机、双盲和安慰剂对照试验，研究对象为接受治疗的基因型1代偿性肝硬化患者，并与SIRIUS试验中的安慰剂进行了比较。
• 受试者随机接受24周的Harvoni，每天口服一次，不含利巴韦林;或12周的安慰剂，随后12周的Harvoni，每天口服一次，含利巴韦林。
• 表5显示了上述定义的不良反应，与12周安慰剂组相比，24周Harvoni组或12周Harvoni +利巴韦林组的不良反应发生频率至少高出5%。
• 表5中不良反应大多为1级或2级。

表5:与安慰剂12周相比，接受Harvoni 24周或Harvoni +利巴韦林12周治疗的肝硬化患者报告的不良反应发生率≥5%

	Harvoni 24周 (N = 78)	Harvoni + RBV 12周 (N = 76)	安慰剂12周 (N = 77)
衰弱	31%	36%	23%
头疼	29%	13%	16%
乏力	18%	4%	1%
咳嗽	5%	11%	1%
肌痛	9%	4%	0
呼吸困难	3％	9%	1%
易怒	8％	7%	1%
头晕	5%	1%	0
各类单体=利巴韦林

HIV-1合并感染者的不良反应

• Harvoni的安全性评估是基于一项针对335名基因型1或4型HCV/患者的开放标签临床试验艾滋病毒在ION-4研究中，1例接受稳定抗逆转录病毒治疗的合并感染患者。
• HCV/的安全性艾滋病毒1例合并感染与HCV中观察到的相似莫诺来华的科目。最常见的不良反应发生在至少10%的受试者中
  • 头疼(20%)和
  • 疲劳(17%)。

肝移植受者和/或失代偿性肝硬化患者的不良反应

• Harvoni联合利巴韦林的安全性评价肝脏移植手术该研究基于两项2期开放标签临床试验的汇总数据，包括336名接受Harvoni和利巴韦林治疗12周的受试者。
• Child-Pugh-Turcotte (CPT)评分大于12的受试者被排除在试验之外。
• 观察到的不良事件与肝移植和/或失代偿性肝病的预期临床后遗症或Harvoni和/或利巴韦林的已知安全性一致。
• 减少血红蛋白38%和13%的接受Harvoni联合利巴韦林治疗12周的受试者在治疗期间分别观察到低于10 g/dL和8.5 g/dL。
• 11%的接受Harvoni +利巴韦林治疗的受试者永久停用利巴韦林12周。

有代偿性肝病的肝移植受者

• 174例代偿性肝病肝移植患者接受Harvoni联合利巴韦林治疗12周，其中2例(1%)受试者因不良事件永久停用Harvoni。

失代偿性肝病患者

• 在162例失代偿性肝病患者(移植前或移植后)中，接受Harvoni和利巴韦林治疗12周的患者中，7例(4%)死亡，4例(2%)接受肝移植，1例(<1%)接受肝移植后在治疗期间或停药后30天内死亡。
• 由于这些事件发生在有肝病进展风险(包括肝衰竭和死亡)的晚期肝病患者中，因此不可能可靠地评估药物作用对结局的贡献。共有4名(2%)受试者因不良事件永久停用Harvoni。

临床试验中较少常见的不良反应报告(少于5%)

• 在任何一项试验中，接受Harvoni的受试者中发生以下不良反应的比例低于5%。
• 这些事件被列入是因为它们的严重性或潜在因果关系的评估。

精神疾病：抑郁症(包括有精神疾病病史的受试者)。

• 抑郁症(特别是在有精神病病史的受试者中)发生在接受含有sofosbuvir方案的受试者中。
• 自杀意念和自杀在接受索福布韦联合利巴韦林或聚乙二醇治疗的受试者中，是否发生在不到1%的受试者中干扰素/利巴韦林在其他临床试验中的应用。

实验室异常

胆红素海拔

• 胆红素在接受Harvoni治疗8周、12周和24周的受试者中，分别有3%、小于1%和2%的受试者观察到高于1.5xULN的升高。
• SIRIUS试验中，分别有3%、11%和3%的代偿性肝硬化患者接受安慰剂、Harvoni +利巴韦林治疗12周和Harvoni治疗24周，胆红素升高高于1.5xULN。

脂肪酶海拔

• 在接受Harvoni治疗8周、12周和24周的受试者中，分别有不到1%、2%和3%的受试者观察到短暂的、无症状的脂肪酶升高大于3xULN。
• 在SIRIUS试验中，1%、3%和9%的代偿性肝硬化患者分别使用安慰剂、Harvoni +利巴韦林治疗12周和Harvoni治疗24周，观察到短暂的、无症状的脂肪酶升高大于3倍ULN。

肌酸激酶

• 肌酸激酶在Harvoni的iii期试验ION-3、ION-1或ION-2中未被评估。肌酸激酶在ION-4试验中评估。
• 在ION-4试验中，1%的接受Harvoni治疗12周的受试者观察到独立的、无症状的肌酸激酶升高大于或等于10xULN，此前在其他临床试验中也报道过sofosbuvir联合利巴韦林或聚醚干扰素/利巴韦林治疗的受试者。

严重肾损害成人的不良反应，包括透析患者

• 在一项开放标签试验(trial 0154)中，伴有代偿性肝病(伴或不伴肝硬化)和严重肾损害的HCV成人接受Harvoni治疗12周(N=18)，最常见的不良反应是疲劳(17%)。
• 在一项开放标签临床试验(trial 4063)中，共有95名伴有代偿性肝病(伴有或不伴有肝硬化)的HCV成人患者ESRD要求透析接受Harvoni治疗8周(n=45)、12周(n=31)或24周(n=19)。
• 最常见的不良反应为失眠头痛(两者占总受试者的4%)。

3岁及以上儿童受试者的不良反应

• Harvoni在3岁及以上儿童受试者中的安全性评估基于一项2期开放标签临床试验(Study 1116)的数据。
• 共纳入226名受试者，其中223名无肝硬化或代偿性肝硬化患者接受Harvoni治疗12周;一名基因型1的肝硬化患者接受Harvoni治疗24周;两名基因3型受试者接受Harvoni +利巴韦林治疗24周。
• 观察到的不良反应与Harvoni在成人临床研究中观察到的不良反应一致。
• 儿科受试者接受Harvoni 24周的安全性数据有限。
• 在接受Harvoni治疗24周的儿童受试者中，未观察到3级或4级不良反应或因不良反应而停药。

上市后经验

在批准使用Harvoni期间发现了以下不良反应。由于上市后反应是在规模不确定的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病

• 在服用胺碘酮并开始使用Harvoni治疗的患者中有严重症状性心动过缓的报道。

皮肤和皮下组织疾病

• 皮肤皮疹，有时与水泡或血管性水肿例如肿胀
• 血管性水肿

药物相互作用的潜力

• 由于Harvoni含有ledipasvir和sofosbuvir，任何与这些药物单独鉴定的相互作用都可能发生在Harvoni中。
• 口服Harvoni后，sofosbuvir被迅速吸收，并接受广泛的首次肝抽提。在临床药理学研究中，为了进行药代动力学分析，对sofosbuvir和非活性代谢物GS-331007进行了监测。
• Ledipasvir是药物转运体P-gp和的抑制剂乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)，并可能增加这些转运蛋白共给药底物的肠道吸收。
• Ledipasvir和sofosbuvir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物，GS-331007不是。P-gp诱导剂(如利福平、St. John's wort)可能会降低ledipasvir和sofosbuvir的血药浓度，导致Harvoni的治疗效果降低，不建议与P-gp诱导剂联合使用。

已确定的和潜在的重要药物相互作用

• 用直接作用抗病毒药物清除HCV感染可能会导致肝功能的改变，这可能会影响伴随药物的安全有效使用。
• 例如，血糖控制的改变导致严重的症状低血糖症已在上市后病例报告和已发表的流行病学研究中报道糖尿病患者。
• 在这些情况下，低血糖的管理需要停止或调整剂量的伴随药物用于治疗糖尿病治疗．
• 经常监测相关实验室参数(如服用患者的国际标准化比值[INR])华法令阻凝剂例如糖尿病患者的血糖水平)或伴随药物的药物浓度，如治疗指数较窄的细胞色素P450底物(例如某些免疫抑制剂)，以确保安全有效的使用。可能需要调整伴随药物的剂量。
• 表6列出了已确定的或潜在的具有临床意义的药物相互作用。
• 所描述的药物相互作用是基于与Harvoni进行的研究，Harvoni的成分(ledipasvir和sofosbuvir)作为单独的药物，或预测与Harvoni可能发生的药物相互作用。

表6:潜在的重要药物相互作用:根据药物相互作用研究或预测的相互作用，可能建议改变剂量或方案^一个

伴随药品类别:药品名称	对注意力的影响b	临床评价
酸还原剂:	↓ledipasvir	莱地帕韦溶解度随着pH值的增加而降低。增加胃pH值的药物有望降低利地帕韦的浓度。
抗酸剂(例如，铝和氢氧化镁)		建议抗酸药和Harvoni用药间隔4小时。
H2-receptor拮抗剂c(例如,法莫替丁)		h2受体拮抗剂可与Harvoni同时或分开12小时给药，剂量不超过相当于法莫替丁40mg，每日2次。
服用ppi抑制剂c(例如,奥美拉唑)		质子泵抑制剂剂量相当于奥美拉唑20 mg或更低，可与Harvoni同时在禁食条件下使用。
那儿:胺碘酮	对胺碘酮、利地帕韦和索非布韦浓度的影响未知	胺碘酮与Harvoni合用可导致严重的症状性心动过缓。这种效应的机理尚不清楚。不建议胺碘酮与Harvoni合用;如果需要联合用药，建议进行心脏监测。
地高辛	↑地高辛	地高辛与Harvoni合用可提高地高辛的浓度。建议在与Harvoni合用时监测地高辛的治疗浓度。
抗惊厥药物:卡马西平c 苯妥英 苯巴比妥	↓ledipasvir ↓sofosbuvir	Harvoni与卡马西平、苯妥英或苯巴比妥合用可能会降低ledipasvir和sofosbuvir的浓度，从而降低Harvoni的疗效。不建议联合用药。
抗:利福c 利福平c rifapentine	↓ledipasvir ↓sofosbuvir	不建议Harvoni与利福平、利福宾或利福喷丁合用。
艾滋病毒抗逆转录病毒药物:
含有替诺福韦DF而不含HIV蛋白酶抑制剂/利托那韦或cobicistat的方案	↑替诺福韦	监测患者在接受Harvoni的同时使用含有替诺福韦DF的方案而不使用HIV蛋白酶抑制剂/利托那韦或cobicistat的替诺福韦相关不良反应。有关肾脏监测的建议，请参阅VIREAD或TRUVADA处方信息。
含有替诺福韦DF和HIV蛋白酶抑制剂/利托那韦或cobicistat的方案 阿他那韦/利托那韦或cobicistat +恩曲他滨/替诺福韦DFc 达若那韦/利托那韦或cobicistat +恩曲他滨/替诺福韦DFc 洛匹那韦/利托那韦+恩曲他滨/替诺福韦DF	↑替诺福韦	在Harvoni和HIV蛋白酶抑制剂/利托那韦或cobicistat的情况下，增加替诺福韦浓度的安全性尚未得到证实。考虑替代HCV或抗逆转录病毒治疗，以避免替诺福韦暴露量的增加。如果需要联合用药，监测替诺福韦相关的不良反应。有关肾脏监测的建议，请参阅VIREAD或TRUVADA处方信息。
依维格拉韦，cobicistat，恩曲他滨，替诺福韦DF	↑替诺福韦	在Harvoni和elvitegravir、cobicistat、emtricitabine和替诺福韦DF联合使用时，增加替诺福韦浓度的安全性尚未得到证实。不建议联合用药。
tipranavir /例如	↓ledipasvir ↓sofosbuvir	Harvoni与替pranavir/ritonavir合用，预计会降低ledipasvir和sofosbuvir的浓度，导致Harvoni的疗效降低。不建议联合用药。
丙肝病毒产品: simeprevirc	↑ledipasvir ↑simeprevir	当simeprevir与ledipasvir合用时，ledipasvir和simeprevir的浓度增加。不建议Harvoni与simeprevir合用。
药草补充剂:圣约翰草(贯叶连翘）	↓ledipasvir ↓sofosbuvir	不建议Harvoni与圣约翰草(Pgp诱导剂)合用。
HMG-CoA还原酶抑制剂:伐	↑伐	Harvoni与瑞舒伐他汀合用可能会显著增加瑞舒伐他汀的浓度，这与肌病包括横纹肌溶解的风险增加有关。不建议Harvoni与瑞舒伐他汀合用。
阿托伐他汀	↑阿托伐他汀	Harvoni与阿托伐他汀合用可能与肌病风险增加有关，包括横纹肌溶解症。密切监测HMG-CoA还原酶抑制剂相关的不良反应，如肌病和横纹肌溶解。
替诺福韦DF =富马酸替诺福韦二吡呋酯 一个这张表不包括全部内容。 b↓=减少，↑=增加 c这些相互作用已经在健康成年人身上进行了研究。

与Harvoni无临床显著相互作用的药物

• 根据与Harvoni组分(ledipasvir或sofosbuvir)或Harvoni的药物相互作用研究，当Harvoni与以下药物使用时，没有观察到或预计没有显著的临床药物相互作用:
  • abacavir，
  • atazanavir/例如，
  • 环孢霉素，
  • 内例如,
  • dolutegravir,
  • 依法韦伦，
  • elvitegravir cobicistat /emtricitabine /替诺福韦alafenamide,
  • emtricitabine，
  • 拉米夫定，
  • 美沙酮，
  • 咪达唑仑,
  • 口服避孕药，
  • 普伐他汀，
  • raltegravir，
  • rilpivirine,
  • 他克莫司,或
  • 维拉帕米．
• Harvoni与某些HIV抗逆转录病毒疗法的使用见表6。