再普乐(奥氮平)的副作用

再普乐（奥氮平)是一种非典型抗精神病药，用于治疗精神分裂症和急性躁狂与此相关的症状双相I型障碍．

再普乐的确切作用机制尚不清楚。它可能通过阻断大脑中几种神经递质(神经用来相互交流的化学物质)的受体而起作用。它和α -1结合，多巴胺、组胺H-1、毒蕈碱和血清素2型(5-HT2)受体。

再普乐常见的副作用包括

• 不能静坐(静坐障碍)，
• 便秘，
• 头晕，
• 嗜睡,
• 失眠，
• 口干，
• 头晕站,
• 地震,
• 体重增加．

再普乐的严重副作用包括

• 锥体外系效应(头部、颈部、手臂、身体或眼睛的突然、经常是痉挛性、不自主的运动)，
• 迟发性运动障碍(嘴巴、舌头、下巴或眼睑的不自主运动)，
• 血液升高的风险增加糖水平和糖尿病，
• 增加催乳激素水平(异常月经、性功能障碍和丰胸)，以及
• 严重的镇静,昏迷和/或精神错乱注射延释再普乐后。

药物的相互作用再普乐包括卡马西平，奥美拉唑利福平可以降低再普乐的血药浓度，可能需要更高剂量的再普乐。

• 吸烟可降低再普乐的血药浓度。
• 环丙沙星，地尔硫卓，红霉素,氟伏沙明可能会增加再普乐的血液水平，再普乐的剂量可能需要减少。
• 再普乐会导致直立性低血压，一滴官网地址bwin站立时可能引起头晕甚至眩晕晕倒．
• 再普乐苯二氮平类药物或酒精会不会夸大体位低血压是再普乐引起的

尚无充分的再普乐在怀孕了女性。再普乐只能在益处与未知风险相匹配的情况下才适用于孕妇。

再普乐被排泄成母乳．推荐再普乐不被用于母乳喂养母亲。

警告

• 患有痴呆使用抗精神病药物治疗的相关精神病死亡风险增加。
• 当使用奥氮平时氟西汀结合使用时，也请参阅Symbyax包装说明书的盒装警告部分。

常见副作用

奥氮平常见的副作用有:

• 无法静坐(静坐症)，
• 便秘，
• 头晕,
• 嗜睡,
• 失眠，
• 口干，
• 直立的低血压，
• 地震,
• 体重增加。

奥氮平也可能发生一些运动障碍，例如锥体外系反应(突然的，经常是抽搐的，不自主的头、脖子、手臂、身体或眼睛的运动)。迟缓的运动障碍(口腔、舌头、下颚或眼睑的不自主运动)也可能在接受奥氮平的100名患者中发生1例。

有些情况是不可逆转的。随着长期治疗，发展迟发性运动障碍的可能性增加。

可能会增加血液升高的风险糖水平和糖尿病奥氮平以及同类型的其他抗精神病药物。患者在治疗期间应检查血糖是否升高。

此外，有危险因素的人糖尿病,包括肥胖或有糖尿病家族史的患者，应在开始治疗前检测空腹血糖水平，并在整个治疗过程中定期检测糖尿病的发作。任何在治疗过程中出现糖尿病症状的患者都应该进行糖尿病检测。

患者可能会出现严重的镇静，昏迷，或注射缓释奥氮平后谵妄。病人在接受注射后必须接受3小时的检查。

奥氮平可增加催乳素水平。催乳素水平升高可能表现为异常月经性功能障碍和丰胸。

当再普乐和氟西汀联合使用时，也请参阅再普乐包装说明书中的不良反应部分。

临床试验经验

因为临床试验由于在不同的条件下进行，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，也不能反映或预测实际中观察到的不良反应率。

成人临床试验

以下奥氮平的信息来源于奥氮平的临床试验数据库，该数据库包括10,504名成年患者，约4765名患者-年的奥氮平暴露和722名肌注奥氮平暴露患者。

该数据库包括:

• (1) 2500例参与多剂量口服奥氮平上市前试验的患者精神分裂症而且阿尔茨海默氏症截至1995年2月14日，患病人数约为1122人-年;
• (2)参与口服奥氮平上市前双相I型障碍(躁狂或混合发作)试验的182例患者，约66例患者年;
• (3)参与口服奥氮平试验的191例患者，患者有各种与糖尿病相关的精神症状阿尔茨海默氏症疾病代表大约29个病人年的暴露;
• (4)截至2001年12月31日，88例口服奥氮平临床试验的5788例新增患者;
• (5)截至2011年10月31日，来自41个奥氮平临床试验的1843名新增患者;而且
• (6) 722例患者参与了肌注奥氮平在焦虑患者中的上市前试验精神分裂症双相I型障碍(躁狂或混合发作)，或痴呆．

下面还包括来自奥氮平联合用药上市前6周临床研究数据库的信息锂或丙戊酸钠，由224名参与双相I型障碍(躁狂或混合发作)试验的患者组成，暴露时间约为22个患者年。

• 奥氮平治疗的条件和持续时间差异很大，包括(在重叠的类别中)开放标签和双盲阶段的研究，住院患者和门诊患者，固定剂量和剂量滴定研究，短期或长期暴露。
• 通过收集不良反应、体检结果、生命体征、体重、实验室分析物、心电图、胸部等评估不良反应x射线，以及眼科检查结果。
• 下面讨论的某些部分与客观或数值安全参数有关，即剂量依赖性不良反应、生命体征变化、体重增加、实验室变化和心电图这些变化来自于对精神分裂症患者的研究，并没有在双相I型障碍(躁狂或混合发作)或躁动中得到重复。然而，这一信息也一般适用于双相I型障碍(躁狂或混合发作)和躁动。
• 暴露期间的不良反应通过自发报告获得，并由临床研究者使用自己选择的术语进行记录。因此，如果不首先将相似类型的反应划分为少数标准化反应类别，就不可能对发生不良反应的个体比例提供有意义的估计。
• 在下面的表格中，使用MedDRA和COSTART词典的术语对报告的不良反应进行分类。

所述不良反应频率表示至少经历过一次所列类型的治疗引发不良反应的个体比例。如果反应是第一次发生或在基线评估后接受治疗时恶化，则认为是治疗紧急。

报告的反应不包括那些反应术语是如此笼统，没有信息。标签中其他地方列出的反应不能在下面重复。需要强调的是，尽管这些反应发生在奥氮平治疗期间，但并不一定是由奥氮平引起的。应阅读整个标签，以全面了解奥氮平的安全性。

• 处方者应意识到，在常规医疗实践过程中，由于患者特征和其他因素与临床试验中普遍存在的情况不同，不能使用表格和表格中的数字来预测副作用的发生率。
• 同样，所引用的频率不能与其他涉及不同治疗方法、用途和研究者的临床调查所得的数字进行比较。
• 然而，所引用的数据确实为处方医疗保健提供者提供了一些估计药物和非药物因素对所研究人群不良反应发生率的相对贡献的基础。

短期、安慰剂对照和联合试验中的不良反应发生率

以下发现是基于上市前的试验

• (1)口服奥氮平治疗精神分裂症、双相I型障碍(躁狂或混合发作)、与阿尔茨海默病相关的各种精神症状患者的后续试验，以及上市前联合试验，以及
• (2)精神分裂症或躁郁症躁动患者肌注奥氮平躁狂．

短期、安慰剂对照试验中与停止治疗相关的不良反应

精神分裂症

总的来说，由于不良反应而停药的发生率没有差异(口服奥氮平5% vs安慰剂6%)。然而，由于ALT升高而导致的停药被认为与药物相关(口服奥氮平为2%，安慰剂为0%)。

双相I型障碍(躁狂或混合发作)单一疗法

总的来说，由于不良反应而停药的发生率没有差异(口服奥氮平组为2%，安慰剂组为2%)。

搅动

总的来说，由于不良反应而停药的发生率没有差异(注射用肌注奥氮平0.4% vs安慰剂0%)。

在短期联合试验中与停止治疗相关的不良反应

双相I型障碍(躁狂或混合发作)，奥氮平作为锂或丙戊酸盐的辅助药物

在一项针对已经耐受锂或丙戊酸盐单药治疗的患者的研究中，口服奥氮平与锂或丙戊酸盐联合治疗因不良反应导致的停药率为11%，而仍在使用锂或丙戊酸盐单药治疗的患者因不良反应导致的停药率为2%。

口服奥氮平与锂或丙戊酸钠联合停用的患者超过1例:

• 嗜睡(3%),
• 体重增加(1%)，以及
• 外围水肿(1%)。

短期安慰剂对照试验中常见的不良反应

与口服奥氮平相关的最常见不良反应(发生率为5%或更高)，在安慰剂治疗患者中未观察到同等发生率(奥氮平发生率至少为安慰剂的两倍)为:

表9:6周试验中与口服奥氮平相关的常见治疗-紧急不良反应-精神分裂症

不良反应	患者报告事件的百分比
	奥氮平 (N = 248)	安慰剂 (N = 118)
体位性低血压	5	2
便秘	9	3.
体重增加	6	1
头晕	11	4
人格障碍一个	8	4
静坐不能	5	1
一个人格障碍是COSTART术语，指的是非攻击性的令人反感的行为。

表10:3周和4周试验中与口服奥氮平相关的常见治疗-紧急不良反应-双相I型障碍(躁狂或混合发作)

不良反应	奥氮平 (N = 125)	安慰剂 (N = 129)
衰弱	15	6
口干	22	7
便秘	11	5
消化不良	11	5
增加食欲	6	3.
嗜眠症	35	13
头晕	18	6
地震	6	3.

奥氮平肌内

在安慰剂对照的上市前研究中，在注射治疗的患者肌肉注射奥氮平中观察到1例不良反应(嗜睡)，发生率为5%或更高，而在安慰剂治疗的患者中未观察到相同的发生率(奥氮平发生率至少为安慰剂的两倍)。

在精神分裂症或双相I型躁狂症躁动患者的临床试验中，肌注奥氮平组24小时IM治疗期间嗜睡的发生率为6%，安慰剂组为3%。

短期安慰剂对照试验中口服奥氮平治疗患者不良反应发生率为2%或更高

表11列举了参与安慰剂对照试验急性期的口服奥氮平(剂量≥2.5 mg/天)患者中2%或以上发生的治疗引发的不良反应的发生率，四入至最接近的百分比，发生率高于安慰剂。

表11:治疗出现的不良反应:口服奥氮平短期安慰剂对照临床试验发生率

身体系统/不良反应	患者报告事件的百分比
	奥氮平 (N = 532)	安慰剂 (N = 294)
身体整体
意外伤害	12	8
衰弱	10	9
发热	6	2
背部疼痛	5	2
胸部疼痛	3.	1
心血管系统
体位性低血压	3.	1
心动过速	3.	1
高血压	2	1
消化系统
口干	9	5
便秘	9	4
消化不良	7	5
呕吐	4	3.
增加食欲	3.	2
血液和淋巴系统
瘀斑	5	3.
代谢和营养紊乱
体重增加	5	3.
外周水肿	3.	1
肌肉骨骼系统
四肢疼痛(关节以外)	5	3.
关节疼痛	5	3.
神经系统
嗜眠症	29	13
失眠	12	11
头晕	11	4
异常步态	6	1
地震	4	3.
静坐不能	3.	2
高渗性	3.	2
关节损伤	2	1
呼吸系统
鼻炎	7	6
咳嗽了	6	3.
咽炎	4	3.
特殊的感觉
弱视	3.	2
泌尿生殖系统
尿失禁	2	1
尿路感染	2	1

不良反应的剂量依赖性

剂量组差异已被观察到乏力头晕，体重增加和催乳素升高。在一项为期8周的随机、双盲、固定剂量研究中，比较了成年精神分裂症患者口服奥氮平10 (N=199)、20 (N=200)和40 (N=200) mg/天分裂情感性障碍，发病率乏力(10毫克/天:1.5%;20毫克/天:2.1%;40 mg/天:6.6%)，在10 vs 40和20 vs 40 mg/天之间有显著差异。

头晕发生率(10mg /天:2.6%;20毫克/天:1.6%;40 mg/天:6.6%)，20 mg与40 mg之间有显著差异。剂量组差异也注意到体重增加和催乳素升高。

下表使用一项涉及固定剂量范围口服奥氮平的精神分裂症试验数据说明了其他不良反应的剂量相关性。它列举了3个固定剂量范围组和安慰剂的治疗紧急不良反应患者的百分比。使用Cochran-Armitage测试分析数据，不包括安慰剂组，表格中只包括那些有趋势的不良反应。

表12:精神分裂症试验中3个剂量范围组和安慰剂治疗出现不良反应的患者百分比

不良反应	患者报告事件的百分比
	安慰剂 (N = 68)	奥氮平5±2.5 mg/天 (N = 65)	奥氮平10±2.5 mg/天 (N = 64)	奥氮平15±2.5 mg/天 (N = 69)
衰弱	15	8	9	20.
口干	4	3.	5	13
恶心想吐	9	0	2	9
嗜眠症	16	20.	30.	39
地震	3.	0	5	7

口服奥氮平辅助锂或丙戊酸钠短期试验中常见的不良反应

在双相I型障碍(躁狂或混合发作)辅助安慰剂对照试验中，与奥氮平联合锂或丙戊酸钠相关的最常见不良反应(发生率≥5%，至少两次安慰剂)为:

表13:锂盐或丙戊酸盐6周辅助试验中与口服奥氮平相关的常见治疗-紧急不良反应-双相I型障碍(躁狂或混合发作)

不良反应	患者报告事件的百分比
	奥氮平加锂或丙戊酸盐 (N = 229)	安慰剂用锂或丙戊酸钠 (N = 115)
口干	32	9
体重增加	26	7
增加食欲	24	8
头晕	14	7
背部疼痛	8	4
便秘	8	4
语言障碍	7	1
增加唾液分泌	6	2
失忆	5	2
感觉异常	5	2

在口服奥氮平作为锂或丙戊酸盐辅助剂的短期试验中，不良反应发生率为2%或更高

表14列举了接受奥氮平(剂量≥5mg /天)和锂或丙戊酸钠联合治疗的患者中2%或更多的患者发生的治疗突发不良反应的发生率，并以最接近的百分比计算，这些患者参与了安慰剂对照联合试验的急性期，其发生率大于锂或丙戊酸盐单独治疗。

表14:治疗出现的不良反应:口服奥氮平辅助锂或丙戊酸钠的短期、安慰剂对照临床试验发生率

身体系统/不良反应	患者报告事件的百分比
	奥氮平加锂或丙戊酸盐 (N = 229)	安慰剂用锂或丙戊酸钠 (N = 115)
身体整体
衰弱	18	13
背部疼痛	8	4
意外伤害	4	2
胸部疼痛	3.	2
心血管系统
高血压	2	1
消化系统
口干	32	9
增加食欲	24	8
渴	10	6
便秘	8	4
增加唾液分泌	6	2
代谢和营养紊乱
体重增加	26	7
外周水肿	6	4
水肿	2	1
神经系统
嗜眠症	52	27
地震	23	13
抑郁症	18	17
头晕	14	7
语言障碍	7	1
失忆	5	2
感觉异常	5	2
冷漠	4	3.
混乱	4	1
兴奋	3.	2
不协调	2	0
呼吸系统
咽炎	4	1
呼吸困难	3.	1
皮肤及附件
出汗	3.	1
痤疮	2	0
干燥的皮肤	2	0
特殊的感觉
弱视	9	5
视觉异常	2	0
泌尿生殖系统
痛经一个	2	0
阴道炎一个	2	0
一个使用的分母仅为女性(奥氮平，N=128;安慰剂,N = 51)。

有关使用锂或丙戊酸盐观察到的不良反应的具体信息，请参阅这些其他产品的包装说明书中的不良反应部分。

在短期安慰剂对照试验中，注射治疗患者肌注奥氮平不良反应发生率为1%或更高

表15列举了在患有精神分裂症或双相I型躁郁症的躁动患者中，肌肉注射奥氮平(剂量范围为2.5-10 mg/注射)的1%或以上患者中发生的治疗引发的不良反应的发生率，并以最接近的百分比计算，这些患者参与了短期、安慰剂对照试验。

表15:治疗-突发不良反应:短期(24小时)发生率，肌注奥氮平治疗躁郁症患者的安慰剂对照临床试验

身体系统/不良反应	患者报告事件的百分比
	奥氮平 (N = 415)	安慰剂 (N = 150)
身体整体
衰弱	2	1
心血管系统
低血压	2	0
体位性低血压	1	0
神经系统
嗜眠症	6	3.
头晕	4	2
地震	1	0

锥体外系症状

下表列举了在一项对照临床试验中，比较口服奥氮平3固定剂量与安慰剂治疗精神分裂症的6周试验，在急性治疗期间，通过正式评分量表的分类分析评估的治疗突发性锥体外系症状患者的百分比。

表16:在固定剂量范围内，口服奥氮平治疗精神分裂症急性期的安慰剂对照临床试验中，通过分级量表评估治疗-涌现的锥体外系症状发生率

	患者报告事件的百分比
	安慰剂	奥氮平5±2.5 mg/天	奥氮平10±2.5 mg/天	奥氮平15±2.5 mg/天
帕金森症一个	15	14	12	14
静坐不能b	23	16	19	27
一个Simpson-Angus量表总分>的患者百分比 bBarnes Akathisia量表总体评分≥2的患者百分比。

下表列举了同一对照临床试验中急性治疗期间自发报告的不良反应评估的治疗突发性锥体外系症状患者的百分比，该试验比较了奥氮平3固定剂量与安慰剂治疗精神分裂症的6周试验。

表17:口服奥氮平治疗精神分裂症急性期的安慰剂对照临床试验，在固定剂量范围内通过不良反应发生率评估治疗-锥体外系症状

	患者报告事件的百分比
	安慰剂 (N = 68)	奥氮平5±2.5 mg/天 (N = 65)	奥氮平10±2.5 mg/天 (N = 64)	奥氮平15±2.5 mg/天 (N = 69)
矛盾的事件一个	1	3.	2	3.
帕金森症的事件b	10	8	14	20.
静坐不能活动c	1	5	11	10
运动障碍的事件d	4	0	2	1
剩余的事件e	1	2	5	1
任何锥体外系事件	16	15	25	32
一个有以下COSTART症状的患者被归为这一类:肌张力障碍、全身痉挛、颈部僵硬、视力危象、斜颈、斜颈。

下表列举了急性治疗期间自发报告的不良反应(剂量范围:2.5至20mg /天)评估的青少年患者治疗时出现锥体外系症状的百分比。

表18:在口服奥氮平治疗精神分裂症和双相I型障碍的安慰剂对照临床试验中，通过不良反应发生率评估治疗产生的锥体外系症状-青少年

类别一个	患者报告事件的百分比
	安慰剂 (N = 89)	奥氮平 (N = 179)
矛盾的事件	0	1
帕金森症的事件	2	1
静坐不能活动	4	6
运动障碍的事件	0	1
非特异性的事件	0	4
任何锥体外系事件	6	10
一个分类基于MedDRA版本12.0中定义的锥体外系症状的标准MedDRA查询(SMQ)。

下表列举了在比较固定剂量肌注奥氮平与安慰剂的对照临床试验中，通过正式评分量表的分类分析评估的治疗紧急锥体外系症状患者的百分比。

在试验期间，每个剂量组的患者最多可以接受3次注射。在肌注奥氮平初始剂量后24小时内对患者进行评估。

表19:精神分裂症躁动患者肌注奥氮平的安慰剂对照临床试验——治疗-紧急锥体外系症状的评定量表固定剂量发生率

	患者报告事件的百分比
	安慰剂	奥氮平IM 2.5 mg	奥氮平IM 5毫克	奥氮平IM 7.5 mg	奥氮平IM 10毫克
帕金森症一个	0	0	0	0	3.
静坐不能b	0	0	5	0	0
一个Simpson-Angus量表总分>的患者百分比 bBarnes Akathisia量表总体评分≥2的患者百分比。

下表列举了在同一对照临床试验中，对躁动精神分裂症患者进行固定剂量肌注奥氮平与安慰剂的比较，通过自发报告的不良反应评估治疗出现锥体外系症状的患者百分比。

表20:精神分裂症躁动患者肌注奥氮平安慰剂对照临床试验中，通过固定剂量不良反应发生率评估治疗-锥体外系症状

	患者报告事件的百分比
	安慰剂 (N = 45)	奥氮平IM 2.5 mg (N = 48)	奥氮平IM 5毫克 (N = 45)	奥氮平IM 7.5 mg (N = 46)	奥氮平IM 10毫克 (N = 46)
矛盾的事件一个	0	0	0	0	0
帕金森症的事件b	0	4	2	0	0
静坐不能活动c	0	2	0	0	0
运动障碍的事件d	0	0	0	0	0
剩余的事件e	0	0	0	0	0
是否有锥体外系事件	0	4	2	0	0
一个有以下COSTART症状的患者被归为这一类:肌张力障碍、全身痉挛、颈部僵硬、视力危象、斜颈、斜颈。 b具有以下COSTART术语的患者被归入这一类:运动障碍、齿轮刚性、锥体外系综合征、高张力症、运动障碍、隐匿相、震颤。 c具有以下COSTART术语的患者被归入这一类:静坐障碍、运动亢进。 d患有以下COSTART术语的患者被归入这一类:bucco舌综合征、舞蹈手足徐动症、运动障碍、迟发性运动障碍。 e具有以下COSTART术语的患者被归入这一类:运动障碍、肌阵挛、抽搐。

肌张力障碍，阶级效应

的症状肌张力障碍在治疗的最初几天，易感人群可能会出现肌肉群的长时间异常收缩。肌张力障碍症状包括:颈部肌肉痉挛，有时进展到喉咙发紧，吞咽困难，困难呼吸，和/或舌头突出。

虽然这些症状可以出现在低剂量，频率和严重程度是高效力和高剂量的第一代抗精神病药药物．一般来说，急性肌张力障碍可能见于接受抗精神病药物的男性和较年轻年龄组;然而，使用奥氮平时发生肌张力障碍的事件很少报道(<1%)。

其他不良反应

口服奥氮平临床试验评价中观察到的其他不良反应

以下是临床试验中口服奥氮平(多次剂量≥1mg /天)患者报告的治疗出现的不良反应列表。本清单不打算包括反应

• (1)已在上表或其他地方标注的，
• (2)与药物原因无关的;
• (3)过于笼统而缺乏信息，
• (4)被认为没有重大临床意义的
• (5)其发生率等于或低于安慰剂。

反应按身体系统分类，使用以下定义:频繁不良反应是发生在至少1/100例患者的不良反应;罕见不良反应发生率为1/100 ~ 1/1000;罕见反应是发生在少于1/1000例患者中的反应。

身体整体-罕见:发冷，面部水肿，光敏性反应,自杀尝试^1；罕见:寒战和发热，宿醉效果，猝死¹．

心血管系统-罕见:脑血管意外血管舒张。

消化系统-不常见:腹胀，恶心想吐而且呕吐舌水肿;罕见:肠梗阻,肠梗阻，肝脂肪沉积。

血液和淋巴系统-罕见:血小板减少症．

代谢和营养紊乱-频繁:碱性磷酸酶增加;少见:胆红素血症，低蛋白血症。

肌肉骨骼系统-罕见:骨质疏松症．

神经系统-罕见:共济失调，构音障碍，性欲下降，麻木;罕见:昏迷。

呼吸系统-罕见:鼻出血;罕见:肺水肿。

皮肤和附肢-罕见:脱发．

〇特殊感官不常见:调节异常，眼睛干涩；罕见:瞳孔放大。

泌尿生殖系统-罕见:闭经²，乳房疼痛，月经减少，阳痿²，月经增加²,月经过多²,子宫出血²,多尿症²，尿频率，尿潴留，尿紧迫性，排尿功能受损。

¹这些术语代表严重不良事件，但不符合药物不良反应的定义。它们被包括在这里是因为它们的严重性。
²根据性别调整。

肌注奥氮平临床试验评价中观察到的其他不良反应

以下是临床试验中接受肌注奥氮平(1次或更多剂量≥2.5 mg/次)治疗的患者报告的治疗引发的不良反应列表。

本清单不打算包括反应

• (1)已在上表或其他地方标注的，
• (2)与药物原因无关的;
• (3)过于笼统而缺乏信息，
• (4)被认为没有重大临床意义的
• (5)其发生率等于或低于安慰剂。

反应按身体系统分类，使用以下定义:频繁不良反应是发生在至少1/100例患者的不良反应;罕见不良反应发生在1/100 ~ 1/1000例患者。

身体整体-频繁:注射部位疼痛．

〇心血管系统罕见:晕厥．

消化系统-罕见:恶心想吐．

代谢和营养紊乱-少见:磷酸肌酸激酶升高。

青少年患者(13 - 17岁)临床试验

口服奥氮平短期、安慰剂对照试验中常见不良反应

在口服奥氮平(剂量≥2.5 mg)治疗的青少年患者中，报告的不良反应发生率为5%或更高，且报告的不良反应频率至少为安慰剂治疗患者的两倍，列于表21。

表21:精神分裂症或双相I型障碍(躁狂或混合发作)青少年(13-17岁)中发生率≥5%的治疗-突发不良反应

不良反应	患者报告事件的百分比
	6周试验%精神分裂症患者		3周试验%双相情感障碍患者
	奥氮平 (N = 72)	安慰剂 (N = 35)	奥氮平 (N = 107)	安慰剂 (N = 54)
镇静一个	39	9	48	9
体重增加了	31	9	29	4
头疼	17	6	17	17
增加食欲	17	9	29	4
头晕	8	3.	7	2
腹部疼痛b	6	3.	6	7
四肢疼痛	6	3.	5	0
乏力	3.	3.	14	6
口干	4	0	7	0
一个具有以下MedDRA术语的患者被归入这一类:嗜睡、嗜睡、镇静、嗜睡。 b有以下MedDRA条款的患者被归入这一类:腹痛、下腹痛、上腹痛。

短期(3-6周)口服奥氮平治疗患者中不良反应发生率为2%或更高，安慰剂对照试验

表22列出了口服奥氮平(剂量≥2.5 mg)治疗的青少年患者的不良反应，发生率为2%或以上，且高于安慰剂。

表22:青少年(13-17岁)中发生率≥2%的治疗-突发不良反应(精神分裂症或双相I型障碍(躁狂或混合发作)的短期、安慰剂对照临床试验的综合发生率)

不良反应	患者报告事件的百分比
	奥氮平 (N = 179)	安慰剂 (N = 89)
镇静一个	44	9
体重增加了	30.	6
增加食欲	24	6
头疼	17	12
乏力	9	4
头晕	7	2
口干	6	0
四肢疼痛	5	1
便秘	4	0
鼻咽炎	4	2
腹泻	3.	0
不安	3.	2
肝酶升高b	8	1
消化不良	3.	1
鼻出血	3.	0
呼吸道感染c	3.	2
鼻窦炎	3.	0
关节痛	2	0
肌肉骨骼僵硬	2	0
一个具有以下MedDRA术语的患者被归入这一类:嗜睡、嗜睡、镇静、嗜睡。 b丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和肝酶在肝酶下合并。 c有以下MedDRA项的患者被纳入该类别:下呼吸道感染、呼吸道感染、呼吸道病毒感染、上呼吸道感染、病毒性上呼吸道感染。

生命体征和实验室研究

生命体征变化

口服奥氮平与直立性相关低血压以及临床试验中的心动过速。在临床试验中，肌注奥氮平与心动过缓、低血压和心动过速有关。

实验室的变化

奥氮平单药治疗成人

• 一项对奥氮平上市前经验的评估显示与ALT、AST和GGT无症状升高有关。
• 在原始上市前数据库中约2400例基线ALT≤90iu /L的成年患者中，ALT升高至>200 IU/L的发生率为2%(50/2381)。这些病人都没有黄疸或其他可归因于肝损害的症状，大多数有短暂性变化，在继续奥氮平治疗时趋于正常化。
• 在安慰剂对照的奥氮平单药治疗成人研究中，5%(77/1426)的奥氮平患者中观察到临床显著的ALT升高(从基线时正常上限的<3倍到ULN≥3倍)，而安慰剂组为1%(10/1187)。
• 2%(29/1438)的奥氮平治疗患者ALT升高≥5倍ULN，而安慰剂治疗患者为0.3%(4/1196)。
• 在最后一次随访中，大多数继续接受奥氮平治疗或停用奥氮平的患者的ALT值恢复正常或下降。
• 没有ALT值升高的患者黄疸肝功能衰竭，或符合Hy's Rule的标准。
• 通过对41例口服奥氮平成年患者临床研究的综合数据库的实验室数据分析，GGT水平高的患者≥1%(88/5245)。
• 对于有肝损害体征和症状的患者，存在与肝功能储备有限相关的既往疾病的患者，以及正在接受潜在肝毒性药物治疗的患者，应谨慎对待。
• 奥氮平给药也与血清催乳素升高有关，0.3%的患者嗜酸性粒细胞计数无症状升高，CPK升高。
• 通过对41例口服奥氮平成年患者临床研究的综合数据库中的实验室数据进行分析，记录到≥3%(171/4641)患者的尿酸升高。

青少年奥氮平单药治疗

在精神分裂症或双相I型障碍(躁狂或混合发作)青少年患者的安慰剂对照临床试验中，与安慰剂相比，实验室分析物在任何时候都观察到以下治疗涌现结果的更高频率:

• ALT升高(ALT基线<3倍ULN患者≥3倍ULN)， (12% vs 2%);
• AST升高(28% vs 4%);
• 较低的总胆红素(22% vs 7%);
• GGT升高(10% vs 1%);而且
• 催乳素升高(47% vs 7%)。

在安慰剂对照的奥氮平单药治疗青少年研究中，12%(22/192)的奥氮平患者中观察到临床显著的ALT升高(从基线时的<3倍ULN到≥3倍ULN)，而安慰剂组为2%(2/109)。

4%(8/192)奥氮平治疗组患者ALT升高≥5倍ULN，而安慰剂治疗组为1%(1/109)。在最后一次随访中，大多数继续接受奥氮平治疗或停用奥氮平的患者的ALT值恢复正常或下降。没有ALT值升高的青少年患者出现黄疸、肝功能衰竭或符合Hy规则的标准。

心电图变化

在成人和青少年的合并研究中，奥氮平和安慰剂在ECG参数(包括QT、QTc (Fridericia corrected)和PR间隔)发生潜在重要变化的患者比例上没有显著差异。

奥氮平的使用与平均增加有关心与安慰剂相比(成人:每分钟+2.4次vs安慰剂无变化;青少年:每分钟+6.3次vs安慰剂组-5.1次)。心率的增加可能与奥氮平可能引起直立性改变有关。

上市后经验

在批准后使用再普乐期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在规模不确定的人群中自愿报告的，因此难以可靠地估计其频率或评估与药物接触的因果关系。

自上市以来报告的与再普乐治疗相关的暂时性(但不一定是因果性)不良反应包括:

• 过敏反应(例如，类过敏反应，血管性水肿，瘙痒或荨麻疹)，
• 胆汁淤积或混合性肝损伤，
• 糖尿病昏迷，
• 糖尿病酮症酸中毒，
• 停药反应(出汗、恶心或呕吐)，
• 嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药物反应(DRESS)
• 肝炎，
• 黄疸,
• 嗜中性白血球减少症，
• 胰腺炎，
• 阴茎异常勃起，
• 皮疹，
• 不宁腿综合征，
• 横纹肌溶解，
• 口吃¹,
• 静脉血栓栓塞事件(包括肺栓塞以及深静脉血栓形成)。

随机胆固醇水平≥240mg /dL且随机甘油三酸酯水平≥1000mg /dL。

¹口吃仅在口服和长效注射剂(LAI)制剂中进行了研究。

奥氮平与其他药物联合使用的风险尚未在系统研究中得到广泛评估。

其他药物影响奥氮平的潜力

安定

共同管理安定奥氮平增强了用奥氮平观察到的直立性低血压。

西咪替丁和抗酸剂

单次剂量西咪替丁(800毫克)或含铝和镁的抗酸剂不影响口服奥氮平的生物利用度。

CYP1A2诱导剂

卡马西平治疗(200mg bid)可使奥氮平的清除率增加约50%。这种增加可能是由于卡马西平是CYP1A2活性的有效诱导剂。更高的日剂量卡马西平可能导致奥氮平清除更大的增加。

酒精

乙醇(45 mg/70 kg单次剂量)对奥氮平药代动力学无影响。奥氮平与酒精(即乙醇)的联合应用增强了奥氮平观察到的直立性低血压。

CYP1A2抑制剂

氟伏沙明

氟伏沙明，一种CYP1A2抑制剂，降低奥氮平的清除率。这导致氟伏沙明后，女性非吸烟者奥氮平Cmax平均增加54%，男性增加77%吸烟者．奥氮平AUC的平均增加分别为52%和108%。在与氟伏沙明同时接受治疗的患者中，应考虑低剂量的奥氮平。

CYP2D6抑制剂

氟西汀

氟西汀(60mg单次剂量或60mg每日剂量，持续8天)可使奥氮平最大浓度小幅(平均16%)增加，并使奥氮平清除率小幅(平均16%)下降。与个体之间的总体变异性相比，这一因素的影响幅度较小，因此不建议常规调整剂量。当再普乐和氟西汀联合使用时，也请参阅再普乐包装说明书中的药物相互作用部分。

华法令阻凝剂

华法令阻凝剂(20mg单次剂量)不影响奥氮平药代动力学。

CYP1A2或葡萄糖醛基转移酶诱导剂

奥美拉唑和利福平可引起奥氮平清除率增加。

木炭

使用活性炭(1克)可使口服奥氮平的Cmax和AUC降低约60%。由于奥氮平峰值通常要到给药后约6小时才能达到，木炭可能是治疗奥氮平过量的有效方法。

奥氮平影响其他药物的潜力

中枢神经系统作用药物

考虑到奥氮平对中枢神经系统的主要影响，当奥氮平与其他中枢作用药物和酒精合用时应谨慎使用。

降压药

奥氮平，由于其潜在的诱导低血压，可以增强某些抗高血压药物的效果。

左旋多巴和多巴胺激动剂

奥氮平可能拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的作用。

氯羟去甲安定(IM)

肌注给药氯羟去甲安定肌肉注射用奥氮平(5mg) 1小时后(2mg)对奥氮平、未结合劳拉西泮或全劳拉西泮的药代动力学无显著影响。然而，这种肌肉注射劳拉西泮和肌肉注射奥氮平的联合给药增加了单独使用任何一种药物所观察到的嗜睡。

锂

多剂量奥氮平(10 mg, 8天)不影响锂动力学。因此，奥氮平同时给药不需要调整锂的剂量。

丙戊酸钠

奥氮平(每天10毫克，持续2周)不影响稳态血浆丙戊酸钠浓度。因此，伴随奥氮平给药不需要丙戊酸的剂量调整。

奥氮平对药物代谢酶的影响

利用人肝微粒体进行的体外研究表明，奥氮平几乎没有抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A的潜力。因此，奥氮平不太可能引起这些酶介导的临床重要药物相互作用。

丙咪嗪

单剂量奥氮平不影响丙咪嗪或者它的活性代谢物去郁敏．

华法令阻凝剂

单剂量奥氮平不影响华法林的药代动力学。

安定

奥氮平不影响地西泮或其活性代谢物氨甲基地西泮的药代动力学。然而，地西泮与奥氮平合用会增加单用任一药物所观察到的直立性低血压。

酒精

多剂量奥氮平不影响乙醇动力学。

Biperiden

多剂量奥氮平不影响双培素的动力学。

茶碱

多剂量的奥氮平不影响药代动力学茶碱或者它的代谢物。

药物滥用和依赖

依赖

在旨在评估滥用和依赖潜力的前瞻性研究中，奥氮平被证明具有急性抑郁性中枢神经系统效应，但在大鼠口服剂量高达每日口服MRHD的15倍(20mg)和恒河猴口服剂量高达每日口服MRHD的8倍(基于mg/m²体表面积)中，几乎没有滥用或身体依赖的潜力。

奥氮平在人体中尚未被系统地研究其滥用、耐受性或身体依赖性的可能性。虽然临床试验没有揭示任何药物寻求行为的倾向，但这些观察结果不是系统的，并且不可能根据这种有限的经验预测cns活性药物一旦上市后将被误用、转移和/或滥用的程度。

因此，应仔细评估患者的病史药物滥用，这类患者应密切观察是否有误用或滥用奥氮平的迹象(如耐受性的发展、剂量的增加、寻求药物的行为)。