靶向治疗:哪些药物靶向肿瘤微环境?

一些有针对性的癌症治疗的目标是促进生存的因素肿瘤微环境。肿瘤微环境是周围的组织，称为基质，为肿瘤提供支撑癌症公司的发展和生存。

有针对性的癌症治疗是一种专门的癌症治疗，通过药物针对特定的细胞机制，导致癌症，并帮助其生长和扩散。不像传统疗法，比如化疗而且辐射在美国，靶向治疗不会直接杀死癌细胞，而是会干扰蛋白质和细胞信号通路，以阻止癌细胞生长。

靶向癌症治疗药物有两种形式:

• 小分子药物:与细胞内或细胞膜上的蛋白质相互作用以抑制癌症生长的微观粒子。
• 单克隆抗体:实验室生产的癌症特异性抗体，与细胞膜上的蛋白质结合并激发免疫活性。

肿瘤是一种异常的组织生长，可以保持良性并在其起源的地方定位。当肿瘤侵入并扩散到身体其他部位时(转移)，他们被称为恶性或癌变。某些癌症如白血病没有肿瘤生长，但所有癌症都是由单一类型细胞不受控制的增殖引起的。

癌症是由某些细胞的基因突变引起的，这使它们不受控制正常细胞周期的规则的影响，包括生长、分裂、分化为具有特定功能的细胞，以及在适当时间程序性细胞死亡(凋亡)。基因突变可能是由遗传或环境因素，某些病毒感染，或只是由细胞事件的不幸的偶然组合引起的。

肿瘤通过无视正常细胞遵循的调节机制来生长和逃避死亡，但它们的持续生存和增殖依赖于其他几个因素。为了生存，肿瘤必须逃脱免疫系统的攻击，继续接受血液供应，并转化为可以迁移和生长在其他地方的细胞。

肿瘤通过吸收周围环境中的其他元素存活下来。肿瘤发展了招募不知情的正常细胞的能力，并颠覆肿瘤微环境中正常的促生存细胞机制，以帮助它们生存、生长并最终迁移和迁移转移在身体的其他部位。

肿瘤微环境是肿瘤周围的环境，称为基质，为肿瘤生长和生存提供支持。基质包括免疫细胞、结缔组织、细胞信号分子、血管和细胞外基质，细胞外基质是一种支持结构，所有细胞都附着在基质上形成组织。

肿瘤在微环境中操纵以下机制来促进其生长:

• 免疫监视免疫系统最初检测到肿瘤抗原并产生抗体，但肿瘤细胞迅速变异，在没有这些抗原的情况下生长，从而逃脱检测。不受控制的肿瘤生长速度超过氧气和营养供应，导致酸性微环境，抑制抗肿瘤反应和增强伤口免疫系统的愈合反应。
• 压力响应:还原氧(缺氧)和营养供应的原因压力导致进一步的DNA损伤。来自肿瘤细胞的应激信号会引起机体的保护性反应，从而稳定肿瘤细胞。
• 肿瘤基质的相互作用:肿瘤细胞与基质相互作用产生新的血管生长(新血管生成)，转化为组织干细胞称为间充质细胞，并从细胞外基质中脱落，侵入附近组织并转移。
• 细胞因子促生存因子肿瘤微环境中充满了免疫细胞，它们以细胞因子蛋白质的形式释放炎症信号。由此产生的炎症诱导免疫细胞释放促生存细胞因子，促进血管生成并直接协助肿瘤生长。

针对肿瘤微环境中促生存因子的几种治疗方法处于不同的发展阶段。有些已经得到了FDA的批准。

免疫监视

肿瘤微环境中有两种免疫活性:

• 先天免疫:识别常见病原体并消灭它们的自然免疫。先天免疫细胞也抑制获得性免疫活性，促进血管生成，以协助愈合过程。
• 后天免疫:接触特定抗原后产生抗体而产生的免疫力。

针对免疫监测的疗法包括:

• 免疫调节药物:抑制先天免疫，增强获得性免疫，同时防止血管生成。
• 单克隆抗体:与肿瘤细胞结合，使杀伤T细胞摧毁肿瘤细胞。单克隆抗体疗法仍处于早期阶段临床试验．

fda批准的免疫调节药物包括:

• 萨力多胺:新诊断批准多发性骨髓瘤
• Lenalidomide:批准
  • 多个骨髓瘤
  • 骨髓增生异常综合征伴5q缺失异常
  • 耐火材料套细胞淋巴瘤
  • 以前治疗过的滤泡淋巴瘤
  • 既往治疗的边缘区淋巴瘤
• Pomalidomide:批准
  • 卡波西肉瘤
  • 晚期多发性骨髓瘤

应激反应

肿瘤细胞需要持续的DNA修复和代谢来维持生长和复制，从而产生压力，引起身体的保护反应，肿瘤利用这种保护反应来保护自己免受免疫攻击。压制保护性应激反应的靶向疗法包括三种类型:

• 热-冲击响应保持蛋白质的稳定(内稳态)对细胞的生存很重要。肿瘤细胞中蛋白质的错误折叠会引起热反应冲击这种反应会激活热休克蛋白-90 (HSP90)，被称为伴侣蛋白，有助于蛋白质的折叠和稳定肿瘤细胞。
  • 针对肿瘤细胞中HSP90活性的治疗正在进行临床试验。
• Ubiquitin-proteasome响应细胞中未折叠或错误折叠的蛋白质被一种称为泛素-蛋白酶体途径(UPP)的细胞内过程降解。一个完整的UPP是细胞功能如调节细胞周期，DNA修复，分化和血管生成所必需的。
  • 抑制UPP可以阻止癌症的发展。针对UPP的治疗正在进行临床试验，FDA已经批准了一种小分子UPP抑制剂:
    • 硼替佐米:批准
      • 多发性骨髓瘤
      • 套细胞淋巴瘤
• 缺氧和代谢应激反应:快速生长导致肿瘤超出氧气和其他营养供应，肿瘤处于持续的压力下，以生长新的血管来维持营养。缺氧在肿瘤细胞中诱导释放一种被称为缺氧诱导因子-1 (HIF-1)的蛋白质复合物，它能刺激血管生成。

一些针对HIF-1的疗法正在进行临床试验，FDA已经批准了两种药物:

• Temsirolimus:批准用于晚期肾细胞癌
• Everolimus:批准
  • 晚期肾细胞癌
  • 胰腺、胃肠道或肺来源的转移性神经内分泌肿瘤
  • 激素受体阳性，her2阴性乳腺癌
  • 结节性硬化症有关肾血管肌脂肪瘤
  • 结节性硬化症-相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤

肿瘤基质的相互作用

肿瘤细胞通过细胞内(自分泌)和细胞-细胞(旁分泌)信号与基质的复杂相互作用进行增殖、迁移和转移。肿瘤使用的信号通路之一是音hedgehog (SHH)通路，以一个流行的电子游戏角色命名。SSH通常调节胚胎发生，但在肿瘤细胞中被激活。抑制超音hedgehog基因通路的疗法正处于开发的早期阶段。

细胞因子促生存因子

由于慢性炎症，促生存细胞因子、趋化因子(小细胞因子)等蛋白在肿瘤微环境中大量存在。单克隆抗体(MABs)靶向细胞因子抑制生长刺激和愈合特性，并增强抗肿瘤反应，正在开发中。

• Anti-TNF马伯:肿瘤坏死因子- α (TNF-A)是一种激活基质细胞和其他组织细胞中的TNF-A受体，促进恶性细胞存活和增殖的细胞因子。TNF-A是癌症治疗中第一个靶向细胞因子，但目前还没有成功的抗tnf单克隆抗体。
• 抗il -6嵌合单抗: IL-6是一种诱导先天免疫反应和促进肿瘤生长的细胞因子。抗il -6单克隆抗体正处于不同的临床试验阶段。
• 反rank配体单克隆抗体:受体激活因子NF-kb配体(RANKL)是一种激活骨组织中受体引起骨吸收的分子。骨吸收是一种被称为破骨细胞的骨细胞降解骨组织并将钙释放到血液中的过程。
  • 抑制RANKL可导致破骨细胞凋亡，防止骨丢失。有一种fda批准的抗rank配体MAB:
  • Denosumab:批准用于转移性溶解性骨病变
    • 多发性骨髓瘤
    • 乳腺癌
    • 前列腺癌
• 趋化因子受体CXCR4拮抗剂:趋化因子受体CXCR4在肿瘤细胞迁移和侵袭中起作用，是肿瘤细胞与基质保持接触所必需的。CXCR4拮抗剂抑制CXCR4活性。
  • 三种CXCR4拮抗剂正在进行临床试验，其中一种具有从骨髓释放白细胞祖细胞的能力，已获得FDA批准:
    • Plerixafor:批准用于自体干细胞移植前的干细胞动员
      • 多发性骨髓瘤
      • 非霍奇金淋巴瘤
• Anti-CCL2马伯: CCL2是一种趋化因子，吸引单核细胞进入肿瘤微环境，促进血管生成、免疫抑制和转移。抗ccl2单克隆抗体正在进行临床试验。
• Anti-CCR4马伯角质形成细胞释放的细胞因子激活皮肤T细胞上的CC趋化因子受体4 (CCR4)皮肤癌．在这些皮肤癌中，CCR4促进t细胞向皮肤的迁移，导致t细胞在皮肤下聚集。
  • 2018年，FDA批准了一种抗ccr4单抗:
    • Mogamulizumab批准用于两种复发或难治性皮肤t细胞淋巴瘤，在至少一次既往系统治疗后:
      • 蕈样真菌病
      • Sezary综合症