Zetia(依折麦布)的副作用、警告和药物相互作用

Zetia（ezetimibe)是一个脂质用于治疗的降低药效的化合物高胆固醇．依折麦布常见的副作用包括腹泻，腹部疼痛，背部疼痛，关节疼痛，肌肉疼痛，以及鼻窦炎（鼻窦炎）.

依折麦布的严重副作用包括过敏反应(包括血管性水肿-头部和颈部的皮肤和下层组织肿胀-可能危及生命)，皮肤皮疹，恶心想吐，胰腺炎肌肉损伤(肌病或横纹肌溶解),肝炎．

药物的相互作用包括依折麦布消胆胺，降脂树脂ⅱ号，colesevelam,环孢霉素．

依折麦布在怀孕了女性。使用依折麦布的好处怀孕必须权衡潜在但未知的风险。依折麦布在母乳喂养女性。使用依折麦布的好处护理必须权衡女性是否存在潜在但未知的风险。

Zetia最常见的副作用是:

• 腹泻，
• 腹部疼痛，
• 背部疼痛，
• 联合疼痛，
• 肌肉疼痛，以及
• 鼻窦炎．

过敏反应，包括血管性水肿(可能危及生命的头颈部皮肤和下层组织肿胀)和皮肤皮疹很少发生。

其他重要的副作用包括:

• 恶心想吐，
• 胰腺炎,
• 肌肉损伤(肌病或横纹肌溶解)和
• 肝炎

以下严重不良反应将在标签的其他部分进行更详细的讨论:

• 肝酶的异常
• 横纹肌溶解症和肌病

单一疗法的研究

在泽蒂亚控制临床试验2396例患者的中位治疗时间为12周(范围0至39周)，3.3%的Zetia患者和2.9%的安慰剂患者因不良反应而停用。Zetia治疗组患者中最常见的导致治疗中断的不良反应发生率高于安慰剂组:

• 关节痛(0.3%)
• 头晕(0.2%)
• -谷氨酰转移酶增加(0.2%)

2396例Zetia单药治疗对照临床试验数据库中最常见的不良反应(发生率≥2%，大于安慰剂)为:上呼吸道感染(4.3%);腹泻(4.1%)，关节痛(3.0%)，鼻窦炎(2.8%)疼痛处于极端状态(2.7%)。

他汀类药物联合给药研究

在Zetia +他汀对照临床试验数据库中，中位治疗时间为8周(0 - 112周)的11308例患者中，4.0%的Zetia +他汀组患者和3.3%的他汀组患者因不良反应而停用。Zetia +他汀治疗组患者中最常见的导致治疗中断的不良反应，发生率高于他汀单独治疗组:

• 丙氨酸转氨酶增加(0.6%)
• 肌痛(0.5%)
• 乏力，天门冬氨酸转氨酶升高，头疼，以及四肢疼痛(各占0.2%)

在11308例Zetia +他汀对照临床试验数据库中，最常见的不良反应(发生率≥2%，大于他汀单独使用)为:鼻咽炎(3.7%)、肌痛(3.2%)、上呼吸道感染(2.9%)、关节痛(2.6%)及腹泻(2.5%)。

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也不能反映在临床实践中观察到的不良反应率。

单药治疗

在10个双盲、安慰剂对照的临床试验中，2396例原发性高脂血症(年龄范围9-86岁，50%女性，90%白种人，5%黑人，3%西班牙裔，2%亚洲人)和升高的LDL-C接受Zetia 10mg /天治疗，中位治疗持续时间为12周(范围0至39周)。

无论因果关系评估如何，Zetia安慰剂对照研究中，≥2%的Zetia患者报告了不良反应，且发生率高于安慰剂，见表1。

表1:无论因果关系如何，Zetia治疗患者中发生临床不良反应≥2%且发生率高于安慰剂

身体系统/器官类别 不良反应	Zetia 10 mg (%) N = 2396	安慰剂(%) N = 1159
胃肠道功能紊乱
腹泻	4．1	3．7
一般疾病和给药现场情况
乏力	2.4	1．5
感染和侵扰
流感	2．0	1．5
鼻窦炎	2.8	2．2
上呼吸道感染	4.３	2.5
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛	3．0	2．2
四肢疼痛	2.7	2.5

Zetia组和安慰剂组较不常见不良反应的发生频率相当。

与他汀类药物联合使用

在28项双盲对照(安慰剂或主动对照)临床试验中，11308例原发性高脂血症(年龄10-93岁，48%女性，85%白种人，7%黑人，4%西班牙裔，3%亚洲人)和LDL-C升高的患者接受Zetia 10mg /d治疗，同时或加入正在进行的他汀类药物治疗，中位治疗持续时间为8周(范围0至112周)。

连续升高的转氨酶(≥3 Ã - ULN)的发生率在接受Zetia给药的患者中较高他汀类药物(1.3%)高于单独接受他汀类药物治疗的患者(0.4%)。

无论因果关系评估如何，Zetia +他汀治疗的患者中报告的临床不良反应≥2%且发生率高于他汀，见表2。

表2:在Zetia联合他汀类药物治疗的患者中，≥2%的患者发生临床不良反应，且发生率高于他汀类药物，无论因果关系如何

身体系统/器官类别不良反应	所有他汀类药物* (%) n = 9361	Zetia +所有他汀类* (%) N = 11,308
胃肠道功能紊乱
腹泻	2．2	2.5
一般疾病和给药现场情况
乏力	1．6	2．0
感染和侵扰
流感	2.1	2．2
鼻咽炎	3．3	3．7
上呼吸道感染	2.8	2.9
肌肉骨骼和结缔组织障碍
关节痛	2.4	2.6
背部疼痛	2．3	2.4
肌痛	2.7	3.2
四肢疼痛	1.9	2.1
*所有他汀类药物=所有他汀类药物的所有剂量

与非诺贝特结合

这项临床研究涉及625名混合性血脂异常患者(年龄20-76岁，44%女性，79%白种人，0.1%黑人，11%西班牙裔，5%亚洲人)，治疗长达12周，576名患者治疗长达48周，评估Zetia和Zetia联合给药非诺贝特．本研究的目的不是比较治疗组的不常见事件。经治疗暴露调整后，非诺贝特单药治疗(n=188)和Zetia联合非诺贝特治疗(n=183)肝脏转氨酶水平临床重要升高(≥3 - ULN，连续)的发生率(95% CI)分别为4.5%(1.9,8.8)和2.7%(1.2,5.4)。非诺贝特单药治疗和Zetia联合非诺贝特治疗胆囊切除术的相应发生率分别为0.6% (95% CI: 0.0%， 3.1%)和1.7% (95% CI: 0.6%， 4.0%)[见药物的相互作用］．接受联合治疗以及非诺贝特和依昔麦布单药治疗的患者数量不足以评估胆囊疾病的风险。所有治疗组均无CPK升高> - 10 - ULN。

上市后经验

由于以下反应是在规模不确定的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或建立与药物接触的因果关系。

在批准后使用Zetia期间，还发现了以下其他不良反应:

过敏反应，包括速发型过敏反应、血管性水肿、皮疹和荨麻疹；多形性红斑；关节痛;肌痛;磷酸肌酸激酶升高;肌病/横纹肌溶解;肝转氨酶升高;肝炎;腹部疼痛；血小板减少症；胰腺炎;恶心;头晕；感觉异常;抑郁症；头疼；胆石病；胆囊炎．

环孢霉素

当同时使用Zetia和环孢素时，应谨慎，因为ezetimibe和环孢素暴露量增加。接受Zetia和环孢素的患者应监测环孢素浓度。

严重肾功能不全患者依折麦布暴露增加的程度可能更大。在使用环孢素治疗的患者中，应仔细权衡依折麦布伴随使用增加暴露于依折麦布的潜在影响与依折麦布所提供的脂质水平改变的益处。

一类

依折麦布与一类除了非诺贝特，没有其他研究。

纤维蛋白可能增加胆固醇排泄成胆汁，导致胆石症。在临床前研究中狗依折麦布会增加胆囊胆汁中的胆固醇。在充分研究患者使用Zetia之前，不建议与非诺贝特以外的贝特类药物合用。

非诺贝特

如果在接受Zetia和非诺贝特治疗的患者中怀疑有胆石症，则需要进行胆囊研究，并应考虑其他的降脂治疗。

消胆胺

同时使用抑胆胺可使依折麦布的平均曲线下面积(AUC)降低约55%。由于将依折麦布加入到出胆胺中而增加的LDL-C降低可能因这种相互作用而减少。

香豆素抗凝血剂

如果加入依折麦布华法令阻凝剂，一种香豆素抗凝剂，应适当监测国际标准化比率。